microbik.ru
1
Пак С.Г., Малов В.А., Горобченко А.Н.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: РАСШИРЯЯ ТРАДИЦИОННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ.

Ключевые слова: инфекционные болезни, роль в патологии человека.

Key words: review, infectious diseases, role in human pathology.

Опубликована в журнале «Терапевтический архив».-2003.- Том 75 - №11.- С.5-10.

 

 

Формирование представлений об инфекционных болезнях (ИБ) уходит в далекое прошлое, однако, научно-обоснованные факты, позволившие сформулировать их в научную дисциплину, были получены лишь на рубеже XIX - XX столетий. Это время часто называют «золотой эпохой бактериологии», поскольку за очень короткий исторический период (всего несколько десятилетий) были сделаны открытия, составившие не только теоретическую основу всех последующих исследований, вплоть до середины XX столетия, но и имевшие глобальное воздействие на весь ход исторического развития человечества. Уверенность в торжестве человеческого разума над Природой была столь велика, что борьба с ИБ представлялась своеобразным «блицкригом», свидетельством чему служат многочисленные воспоминания ученых того времени (1, 2). В 50-70-е годы мало кто мог сомневаться в ином исходе этой борьбы. Однако последующие десятилетия показали преждевременность таких суждений.

Несмотря на успехи в области клинической медицины, достигнутые к концу XX столетия, ситуация с ИБ продолжает оставаться достаточно сложной во всех без исключения странах мира (3, 4, 5). Более того, на современном этапе были определены новые аспекты проблем, связанных с инфекционными заболеваниями, одной из которых является установление роли инфекционных возбудителей в развитии хронических воспалительных заболеваниях человека, в силу чего, как полагают, удельный вес ИБ в общей структуре патологии человека может достигать 60-70%.

Вероятно, одним из первых, кто высказал мысль о взаимосвязи микроорганизмов с развитием хронических заболеваний человека, был наш великий соотечественник И.И. Мечников. Уже в самом начале XX столетия он обратил внимание на значение медленной интоксикации организма кишечной флорой в старении организма и развитии «прогрессирующего склероза тканей». И.И. Мечников развил эту мысль до теории, предложив и новый метод терапевтического воздействия – употребление молочно-кислых бактерий, который до сих пор используется в некоторых областях клинической медицины.

Важной вехой в изучении роли микробов в патологии человека явилась разработка Л.А. Зильбером вирусо-генетической теории происхождения злокачественных опухолей, впервые высказанной им еще в 30-х годах. Развитие данной теории было основано на обнаружении специфических вирусных антигенов в опухолевых клетках. Уже на ранних этапах своей работы Л.А. Зильбер подчеркивал, что вирус лишь индуцирует трансформацию клетки, тогда как в дальнейшем ведущую роль играют иммунно-генетические механизмы.

Таким образом, современный взгляд на этиопатогенетическую роль микробных возбудителей в развитии некоторых хронических воспалительных заболеваний человека хотя и является оригинальным, однако имеет достаточно богатую историю. В то же самое время, как и раньше, мы сталкиваемся с серьезной проблемой доказательства причинно-следственных связей между ними.

На ранних этапах становления учения об ИБ, основное внимание врачей и исследователей обращалось на широко распространенные «классические» возбудители, которые достаточно легко культивировались на питательных средах, проявляли in vitro выраженные токсигенные свойства, а вызываемые ими заболевания воспроизводились на лабораторных моделях. Именно поэтому, предложенные Р.Кохом в 1882 г. постулаты доказательства причинной роли микроорганизмов в развитии инфекционных заболеваний оказались настолько удачными, что в течение длительного времени оставались «золотым стандартом». Практически на протяжении всего XX столетия клиническая медицина преимущественно занималась исследованием инфекционных заболеваний, которые протекают в типичных, клинически манифестных формах.

Благодаря внедрению в клиническую практику таких методов исследований, как электронная микроскопия и молекулярно-генетические методы, стали накапливаться данные, свидетельствующие о возможности длительной персистенции ряда микроорганизмов в организме человека, которые классическими методами не определяются (некоторые вирусы и, так называемые, «некультивируемые» бактерии). Более того, в большинстве случаев эти микроорганизмы, при инфицировании людей, вызывают остро лихорадочные формы заболевания, характеризующиеся скудной симптоматикой, отсутствием специфических клинических признаков, в силу чего они весьма редко диагностируются. Длительная персистенция в организме «хозяина» может формироваться даже в случае бессимптомного (латентного) течения заболевания. Механизмы формирования персистенции микробов пока остаются недостаточно изученными и ее развитие связывают как со свойствами самого возбудителя (способность к внутриклеточному паразитированию), так и с особенностями формирующегося адаптивного ответа организма «хозяина» (прежде всего, иммунного) (6).

Широкое применение в медицинской практике молекулярно-генетических методов диагностики позволило установить факт полиинфицирования людей возбудителями (в том числе и недавно идентифицированными), способными к длительной персистенции. Пока мы недостаточно ясно представляем себе этиопатогенетическое значение полиинфицирования в патологии человека. По традиционным представлениям, такие пациенты могут составлять группу риска по оппортунистическим инфекциям, что, вероятно, следует рассматривать как наименьшее «зло». Кроме этого, следует учитывать результаты современных исследований и расчетов, согласно которым, микроорганизмы составляют около 60% всей биомассы Земли, однако нами идентифицировано пока только около 0,5% из них (7), а из числа бактерий – только менее 10% (8).

Наиболее обоснованно о причастности инфекционных возбудителей к развитию хронических заболеваний человека стали говорить после того, как появилась возможность определения иммунологических маркеров этих микробов в очагах (тканях) поражения при некоторых хронических воспалительных заболеваниях. Присутствие маркеров возбудителей в пораженных тканях, несомненно, является значимым научным фактом, однако сам по себе он не может однозначно свидетельствовать о наличии конкретного заболевания. Микроорганизмы, в данном случае, могут выступать в роли не только ведущего фактора, но и сопутствующего (ко-фактора) или даже случайного. Определить же их подлинное значение можно только на основании детального клинико-экспериментального изучения патогенеза этих заболеваний.

В последние годы значительно возросло количество научных исследований, посвященных изучению роли микробных возбудителей в развитии хронических воспалительных заболеваний человека (9, 10, 11). В частности, уже сейчас имеются сведения о причастности к развитию этих заболеваний не только вирусов и бактерий, но и даже паразитов (таблица 1). Более того, в ряде случаев, не дожидаясь подтверждения обоснованности таких суждений, в качестве лечебных мероприятий, начинают использовать антимикробные препараты.

 

Таблица 1. Взаимосвязь инфекционных возбудителей с развитием некоторых хронических заболеваний человека.  

Инфекционные 

заболевания и возбудители

Хронические заболевания

Ссылки

Вирусный гепатит В, С (HBV-инфекция, HCV-инфекция)

Гепатоцеллюлярная карцинома, гломерулонефрит криоглобулинемический мембранопролиферативный, криоглобулинемия, аутоиммунный тиреоидит, острый диссеминированный энцефаломиелит

12, 13, 14, 15

Вирусы Сoxsasckie группы B

Сахарный диабет

16

Риновирусная инфекция

Астма

17

Хламидийная инфекция (Cl.pneumonia)

Атеросклероз

18

Mycobacterium paratuberculosis

Болезнь Крона

19

Цитомегаловирусная инфекция

Сахарный диабет, эндокардиальный фиброэластоз, синдром хронической усталости

16, 20

 

Краснуха

Сахарный диабет, синдром врождённой краснухи, прогрессирующий панэнцефалит

16, 21

 

Папилломавирусы человека 16, 18 типа

Карцинома шейки матки

22

 

Helicobacter pylori

Язвенная болезнь желудка, некардиальная аденокарцинома желудка, не ходжкинская В-клеточная лимфома желудка, слюнных желез, двенадцатиперстной кишки, тонкого кишечника, прямой кишки

9, 23, 24

 

Epstein-Barr вирусная инфекция

Назофарингеальная карцинома, лимфома Беркитта, В-клеточная лимфома, лейкоплакия слизистой ротовой полости

25

 

Polyoma вирус (JC вирус)

Рак толстой кишки

26

Герпесвирусы 8-го типа (HHV -8)

Саркома Капоши, болезнь Кастльмана, первичная лимфома

27

 

Tropheryma whippelii

Болезнь Уиппла

28

Вирусы эпидемического паротита, кори, цитомегаловирусы, аденовирусы, энтеровирусы

Эндокардиальный фиброэластоз, шизофрения, депрессивные и пограничные состояния

 

20, 29

 

Шистосомоз

Рак мочевого пузыря

30

 

Как свидетельствуют исследования, в развитии длительной микробной персистенции важное значение имеют особенности формирующегося иммунного ответа организма «хозяина» и, в частности, дисбаланс Th 1 и Th 2 клеток в динамике развития заболевания (31). Неспособность же иммунокомпетентных клеток элиминировать возбудитель из организма может приводить к развитию парадоксальных реакций, связанных с нарушением механизмов толерантности. В свою очередь, нарушение иммунорегуляторных механизмов и связанных с ними мощных эффекторных функций, может сопровождаться активацией аутореактивных лимфоцитов и появлением аутоантител, т.е., развитием аутоиммунных реакций. Именно аутоиммунный генез на сегодняшний день рассматривается как наиболее значимый патогенетический механизм в развитии ряда хронических воспалительных заболеваний человека. 

Список заболеваний, при которых определяются маркеры аутоиммунных реакций постоянно расширяется, однако, несмотря на проводимые исследования, первичные факторы, запускающие аутоиммунный механизм, в большинстве случаев пока остаются невыясненными. В ранних исследованиях по изучению аутоиммунитета при инфекционных заболеваниях делались попытки поиска и идентифицикации антител и/или T-лимфоцитов, способных к перекрестному реагированию с антигенными детерминантами возбудителей, которые, хотя и были в какой-то степени информативными, однако не давали окончательного ответа о механизмах аутоиммунных реакций. Как полагают многие исследователи, обнаруживаемые у больных аутореактивные лимфоциты и/или антитела чаще бывают следствием, а не причиной заболевания. В последнее десятилетия стали накапливаться клинико-экспериментальные данные, свидетельствующие о «триггерной» роли вирусов в развитии аутоиммунных заболеваний (32).

Поскольку развитие аутоиммунных реакций подразумевает нарушение (частичное или полное) толерантности к «своим» антигенам, принципиально этот механизм при инфекционных заболеваниях может быть реализован несколькими путями: во-первых, наличием у возбудителя общих с организмом «хозяина» антигенных детерминант (антигенная мимикрия); во-вторых, поликлональной активацией В-лимфоцитов и, в-третьих, наличие в организме «хозяина» некоего антигенного подобия. Своеобразным вариантом аутоиммунной реакции является также механизм, при котором «свои» клетки подвергаются атаке иммунной системы, поскольку несут на своей поверхности чужеродные (микробные) антигены.

Наиболее распространенным механизмом развития аутоиммунных реакций при инфекционных заболеваниях (во всяком случае, наиболее часто описываемом) является «антигенная мимикрия» (33). Помимо сходства антигена возбудителя с некоторыми антигенными детерминантами организма «хозяина», они должны иметь между собой и достаточные различия, чтобы иммунный ответ макроорганизма был инициирован. Особенностью этого механизма состоит в том, что аутоиммунные реакции могут сохраняться даже после элиминации возбудителя и его антигенов (эффект «свидетеля») за счет: (а) изменения антигенной структуры белковых молекул «хозяина»; (б) высвобождения из клеток (вирус-опосредованная цитотоксичность) большого количества нормального (неизмененного) белка; (в) экспрессии «спящего» гена; (г) высокой локальной концентрации цитокинов. Указанные механизмы могут обусловить аутоиммунный процесс как самостоятельно, так и в сочетании.

Наиболее хорошо, в том числе и экспериментально, аутоиммунные механизмы изучены и обоснованы при вирусных инфекциях, ассоциированных с поражением центральной нервной системы (энцефаломиелит, рассеянный склероз), поджелудочной железы (инсулин-зависимый сахарный диабет 1 типа), миокардитах, системной красной волчанке (10, 11, 34, 35, 36).

В структуре инфекционных заболеваний существенное место занимают острые кишечные инфекции (ОКИ), которые уступают по распространенности лишь только острым респираторным вирусным инфекциям (3). В большинстве случаев ОКИ протекают как острые циклические формы заболевания, однако, в 2-3% случаев их течение может осложняться развитием анкилозирующего спондилита, артропатий, поражением почек, сердца, нервной системы, желудочно-кишечного тракта и т.д. (37). Как полагают некоторые исследователи, в долговременном плане, экономические потери от последствий перенесенных ОКИ могут значительно превышать прямые потери от самих ОКИ (38). В тоже самое время, далеко не во всех случаях удается установить прямую связь между перенесенными кишечными инфекциями и формирующимися хроническими последствиями после них, прежде всего в силу того, что их развитие отсрочено во времени и проявляется только спустя некоторое время (от 2-3 -х дней до нескольких недель) после клинического выздоровления. Кроме этого, кишечные инфекции могут протекать в стертых и атипичных формах, при которых больные не лечатся, и даже не обращаются за медицинской помощью. Наиболее вероятным механизмом развития этих состояний также являются аутоиммунные реакции, реализация которых происходит, как полагает большинство исследователей, с центральным участием антигенов гистосовместимости, осуществляющих генетический контроль иммунного ответа.

Хорошо известно, что такие возбудители ОКИ, как Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis, Shigella spp., Salmonella spp., Campylobacter jejuni, Escherichia coli и урогенитальных инфекций (Chlamydia trachomatis) могут инициировать у больных развитие серонегативных спондилоартропатий. Несмотря на то, что у больных в синовиальной жидкости бактерии, как правило, не обнаруживаются, тем не менее, использование таких методов исследований, как иммунофлюоресценция и метод гибридизации, позволили установить наличие в пораженных суставах бактериальных антигенов (39) . Как показали последующие исследования, наиболее высокий риск развития спондилоартропатий отмечается у лиц, являющихся носителями HLA-B27, наличие которого в 18 раз увеличивает риск развития реактивного артрита, в 37 раз – синдрома Рейтера , и более чем в 126 раз – анкилозирующего спондилоартрита (37). Несмотря на определенную генетическую детерминированность поражения опорно-двига те льного аппарата после перенесенных ОКИ, наличие других причинно-следственных связей, далеко не исключается. В частности, имеются указания, что некоторые биотипы и фаготипы штаммов Y. enterocolitica O:3 и O:9 характеризуются более высокими артро патическими свойствами. Наличие ассоциативной связи с некоторыми антиген ами главного комплекса гистосовместимости объясняется не только возможностью их перекрестного реагирования с бактериальными антигенами, но и тем, что возбудители кишечных инфекций синтезируют «модифицир ующий фактор» - протеин, который связывается с антигеном B27 , вызывая в нем конформационные изменения, которые в последующем индуцируют анти -B27 аутоиммунн ый ответ. Кроме этого, B27 может непосредственно взаимодействовать с бактериальными клетками и некоторыми их антигенами (рецептор-опосредованное взаимодействие), которые, в случае системной диссеминации, могут стимулировать локальный T-клеточный воспалительный ответ.

До сих пор остается неустановленной этиология ревматоидного артрита, хотя роль инфекционных возбудителей неоднократно предполагалась и обсуждалась. Несмотря на отсутствие убедительных результатов лабораторных исследований, тем не менее, в последние годы были получены данные, косвенно свидетельствующие о его возможной инфекционной природе. Так, в частности, результаты двойного слепого плацебо контролируемого исследования, проведенного Tilley C.B. с коллегами (40) в 1995 году, показали терапевтическую эффективность миноциклина у больных ревматоидным артритом. Результаты этого исследования представляют еще больший интерес, если учесть, что впервые терапевтичекая эффективность антибактериальных препаратов тетрациклинового ряда у больных ревматоидным артриром была продемонстрирована еще в 1947 году (цит.по 41), однако в силу более выраженного терапевтического действия кортизона, дальнейшие исследования по изучению эффективности антибактериальных препаратов были прекращены.

Поражение щитовидной железы также может развиваться после некоторых кишечных инфекций. Наиболее часто эта зависимость устанавливается с бактериями рода Yersinia (Y. рseudotuberculosis, Y. еnterocolitica). На сегодняшний день определено , что два низкомолекулярных протеиновых эпитопа иерсиний способны перекрестно реагировать с тиротропиновыми рецепторами. Примечательно, что эти поверхностные протеины выявляются не только на вирулентных, но и а вирулентных (не патогенных для человека!) штаммах бактерий рода Yersinia. Кроме этого, поражение щитовидной железы может опосредоваться аутоантителами. В последние годы была показана возможность тяжелого поражения щитовидной железы при хроническом лямблиозе (Giardia lamblia).

Серьезную проблему современной клинической медицины представляют хронические воспалительные заболевания кишечника, к которым относят болезнь Крона и неспецифический язвенный колит. Наличие сходства в клиническом течении этих заболеваний с ОКИ, дает основание предполагать их инфекционный генез, хотя до сих пор, несмотря на интенсивные исследования, этиология этих заболеваний остается не установленной. В качестве возможных возбудителей болезни Крона предполагались различные микроорганизмы: микобактерии, псевдомонады, энтерококки, кишечная палочка, хламидии и даже вирус кори. И все же, из этого перечня потенциальных возбудителей болезни Крона наибольший интерес исследователей вызывают микобактерии, а именно Mycobacterium paratuberculosis, что объясняется рядом причин . Во-первых, у больных с болезнью Крона в сыворотке крови часто определяются повышенные титры антител к M. paratuberculosis; и, во вторых, M. paratuberculosis является возбудителем хронического гранулематозного энтероколита у жвачных животных, патогистологические изменения в кишечнике при котором напоминают таковые при болезни Крона. Хотя многие свободноживущие микобактерии могут быть культивированы из кишечника человека, выделить клеточно-дефектные формы микробактерий, которые образуют M. paratuberculosis, удается крайне редко. В последнее десятилетие интерес к M . paratuberculosis вновь возрос, поскольку появилась возможность обнаружения генетических маркеров микробов методом полимеразной цепной реакции. Так, Sanderson в 1992 г. (цит. по 41 ) обнаружил ДНК M . paratuberculosis в 65% клинических образцов от больных болезнью Крона против 13% в контроле. Попытки применения противотуберкулезной терапии у пациентов с болезнью Крона оказались не столь удачными, что иногда используют в качестве аргумента, свидетельствующего против потенциальной роли микобактерий в развитии заболевания. Однако следует помнить, что клеточно-дефектные формы микобактерий могут быть нечувствительными к традиционно применяемым антибактериальным препаратам.

Помимо микобактерий, продолжается поиск других возбудителей, возможно играющих роль в развитии болезни Крона. Так, в недавно проведенных иммуноцитохимических исследованиях (42) было продемонстрировано наличие антигенов Listeria monocytogenes, E. coli, и Streptococcus spp. в пораженных тканях кишечника при болезни Крона. Кроме этого, было установлено, что макрофаги, обнаруживаемые в области язв, вокруг абсцессов, в трещинах, в пределах lamina propria, в гранулемах и в мезентериальных лимфатических узлах, несут на своей поверхности специфические антигены указанных бактерий.

В целом же, следует отметить, что результаты исследований по установлению инфекционного генеза хронических воспалительных заболеваний кишечника носят противоречивый характер и требуют проведения дополнительных исследований с применением современных методов верификации инфекционных возбудителей.

В свете новых диагностических возможностей идентификации инфекционных возбудителей достаточно демонстративна эволюция наших представлений о «кишечной липодистрофии», известной сегодня как болезнь Уиппла (43). Заболевание впервые было описано G. Whipple в 1907 году. Хотя при гистологическом исследовании автор обнаружил скопление в стенке кишечника и лимфатических узлов палочковидных бацилл, тем не менее, он не сделал заключения об инфекционной природе данного заболевания. Только в 1961 году методом электронной микроскопии было впервые показано, что описанные палочковидные бациллы имеют структуру, типичную для бактерий, однако все попытки их культивирования оканчивались неудачно. Филогенетическое положение обнаруживаемых у больных болезнью Уиппла бактерий было установлено лишь в 1991-1992 годах и возбудитель получил название Tropheryma whippelii (28), а успешное культивирование и изучение бактерии было осуществлено в 2000 году.

Таким образом, с установлением этиологии болезни Уиппла появилась возможность разработки эффективной этиотропной терапии, тогда как в доантибактериальную эру неблагоприятный исход заболевания практически был предрешен.

Представленные в настоящей статье сведения о хронических воспалительных заболеваниях человека, инфекционная природа которых либо уже установлена, либо находится в стадии изучения и аргументированно обсуждается, представляют собой лишь малую часть тех исследований, которые проведены. Предпринятый на сегодняшний день расширенный поиск инфекционных возбудителей с помощью молукулярно-генетических методов позволил установить широкий диапазон их взаимодействия с организмом «хозяина», что клинически проявляется не только типичным синдромокомплексом, но и в виде латентно протекающих инфекций. Тем не менее, многочисленные наблюдения свидетельствуют, что само по себе инфицирование микроорганизмами не является самодостаточным условием формирования хронических заболеваний человека, предполагая обязательное сочетанное воздействие определенных ко-факторов.

Немаловажное значение на современном этапе имеет не только сам факт регистрации возрастания удельного веса инфекционных возбудителей в патологии человека, особенно за счет установления их этиопатогенетической роли в развитии хронических заболеваний, но и установление природы этого феномена. Является ли это только результатом совершенствования диагностики или основано на каких-либо других явлениях? Ведь, в конечном счете, успех нашей борьбы с инфекционными заболеваниями будет зависеть не столько от технического совершенства медицины, сколько от глубины понимания самого феномена инфекционных заболеваний, как общебиологической проблемы. И.В. Давыдовский еще в 1956 году (44) писал «…нами должен быть найден и освоен новый, а именно биологический и физиологический уровень понимания этой проблемы, ибо стало очевидным, что забвение общебиологических и общефизиологических свойств человека в патологии, в частности, инфекционной, чревато не менее тяжелыми последствиями, чем биологизация человека». Учитывая, что в основе развития хронических заболеваний человека важную роль играют аутоиммунные механизмы, исключительное значение приобретают исследования по изучению факторов и механизмов, определяющих развитие аутоиммунных реакций.

Своеобразно, на первый взгляд, выглядит идея взаимосвязи между распространенностью классических инфекционных болезней и аутоиммунных и/или аллергических болезней. Согласно литературным данным, еще в 1966 году U . Leib o witz с соавторами (цит.по 45) обратили внимание на зависимость между санитарными условиями жизни в детском возрасте и частотой развития рассеянного склероза. Последующие, более поздние эпидемиологические исследования, даже позволили высказать предположение, что инфекционные болезни , перенесенные в раннем детском возрасте, возможно, могут служ ить средством профилактики развития аллергического ринита (46).

Наиболее отчетливо обратная зависимость частоты развития между инфекционными и аутоиммунными и/или аллергическими заболеваниями прослеживается в индустриально развитых странах, в которых уровень заболеваемости наиболее распространенными ИБ существенно снизился в течение последних 2-3-х десятилетий. Так, например, распространенность астмы, сенной лихорадки и атопического дерматита удвоилась у шведских школьников в период с 1979 по 1991 гг . (47), аналогичное двукратное возрастание рассеянного склероза зарегистрировано в Нижней Саксонии (Германия) в период с 1969 по 1986 гг . (48), а частота болезни Крона более чем утроилась в Скандинавских странах в период с 1950-ых до 1990-х гг . (49).

Многочисленные исследования свидетельствуют, что на показатель распространенности аутоиммунных и/или аллергических заболеваний могут оказывать влияние различные факторы, включая генетические, социальные, экономические, внешней среды и некоторые другие. И все же, несмотря на многофакторность в развитии аутоиммунных и/или аллергических заболеваний, роль ИБ не мо жет быть проигнорирована, доказательством чего служат многочисленные эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования. Особую ценность в доказательстве наличия указанной взаимосвязи имеет экспериментальное моделирование, позволяющее максимально исключить влияние других сопутствующих факторов. Так, в частности, в исследованиях, проведенных на линейных мышах ( NOD), было показано, что микобактерии , вирус лимфоцитарного хориоменингита, филярии и шистосомы могут предотвращать развитие у животных сахарного диабета. Аналогичный защитный эффект достигался и при введении животным экстрактов из стрептококков, клебсиелл и полного адьюванта Фрейнда. Кроме этого, микобактерии могут защищать экспериментальных животных от развития у них аллергического энцефаломиелита (50).

Вопрос о том, каким образом некоторые ИБ могут защищать людей от развития аутоиммунных и/или аллергических заболеваний пока остается открытым. Исследования в этой области только начинаются, однако со всей очевидностью можно предполагать самое непосредственное и активное участие в этих механизмах иммунной системы, имеющей ключевое значение в развитии как аутоиммунных, так и аллергических заболеваний. Наибольшее внимание в проводимых исследованиях уделяется изучению функциональной активности регуляторных Т-клеток и цитокинов, поскольку на экспериментальных моделях было показано, что циклофосфамид (селективный ингибитор Т-клеток) и антитела к интерлейкину-4 и интерлейкину-10 могут отменять протективное действие микобактерий на развитие аутоиммунного энцефаломиелита (51).

Таким образом, хотя до сих пор инфекционные заболевания оцениваются только по их распространенности и уровню заболеваемости, исследования последних лет показывают, что в современном обществе значение инфекционной патологии выходит за рамки традиционных представлений. Роль инфекционных возбудителей в развитии хронических заболеваний человека (ранее считавшихся не инфекционными), представляет собой принципиально новый аспект старой проблемы, который, вероятнее всего, в текущем столетии будет иметь приоритетное значение даже не только и не столько для инфекционистов, сколько для клинической медицины в целом.

 

  

Список используемой литературы 


1. Бароян О.В., Лепин П. Эпидемиологические аспекты современной иммунологии. М.: Медицина, 1972.-256 с.

2. Trofa A.F., Ueno-Olsen H., Oiwa R., Yoshikawa M. Dr.Kiyoshi Shiga: Discoverer of the Dysentery Bacillus. // Clin.Infect. Dis.-1999.-v.29.-p.1303–1306.

3. Онищенко Г.Г. Эпидемиологическая обстановка в России в 1991-96 гг // ЖМЭИ.-1998.-№1.-С.24-35.

4. Покровский В.И. Медико-экологические аспекты устойчивого развития России. // Терапевтический архив.-1997.-№ 11.- с .5-7.

5. Preventing Emerging Infectious Diseases. A Strategy for the 21st Century // U.S. Department of Health and Human Services. Centers for Disease Control and Prevention. Atlanta, Georgia, 1998.

6. Малов В . А ., Пак С . Г . Медико-биологические аспекты проблемы интоксикации в инфекционной патологии. // Терапевтический архив.-1992.-№ 11.- с .7-11.

7. Pace N.R. A molecular view of microbial diversity and the biosphere. // Science.-1997.-v. 276.-p. 734–740.

8. Domingue G.J., Woody H.B. Bacterial Persistence and Expression of Disease. // Clin.Microbiol.Rev.-1997.-v.10.-p.320-344.

9. Шкитин В.А., Шпирна А.И., Старовойтов Г.Н. Роль Helicobacter pylori в патологии человека. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.-2002.-№ 2.- с .128-145.

10. Sole M.J., Liu P. Viral myocarditis: a paradigm for understanding the pathogenesis and treatment of dilated cardiomyopathy. // J.Am.Coll.Cardiol.-1993.-v.22.- р .99A-105A.

11. Zhao Z.S., Granucci F., Yeh L. et al. Molecular mimicry by herpes simplex virus-type 1: autoimmune disease after viral infection.// Science.-1998.- v.279.- р .1344-1347.

12. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Малышко Е.Ю. Криоглобулинемический гломерулонефрит ассоциированный с хронической инфекцией вирусом гепатита С. // Терапевтический архив.- 2000.- № 6.- с . 1-6.

13. Brechot C., Jaffredo F., Lagorce D. et al. Impact of HBV, HCV and GBV-C/HGV on hepatocellular carcinomas in Europe: results of a European concerted action. // J.Hepatol.-1998.- v.29.- p.173–183.

14. Johnson R.S., Gretch D.R., Yamabe H. et al. Membrano-proliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection. // N.Engl.J.Med.-1993.- v.328.- p.465-470.

15. Sacconi S. et al. Hepatitis C Virus Infection Linked With Acute Disseminated Encephalomyelitis. // Arch. Neurol .-2001.- v.58.- p.1679-1681.

16. See D.M., Tilles J.G. The pathogenesis of viral-induced diabetes. // Clin. Diagnostic Virol.-1998.- v.9.- p.85–88.

17. O'Sullivan S. et al. Viral Infection May Be Linked to Asthma Deaths. // Amer.J. Respirat.Crit.Care Med.- 2001.- v.164.- p. 560-564.

18. High K.P. Atherosclerosis and Infection Due to Chlamydia pneumoniae or Cytomegalovirus: Weighing the Evidence. // Clin. Infect. Dis.-1999.- v.28.-p.746–749.

19. Sutton C.L., Kim J., Yamane A. et al. Identification of a Novel Bacterial Sequence Associated With Crohn’s Disease. // Gastroenterology. - 2000. - v.119.- p. 23–31.

20. Ni J., Bowles N.E., Kim Y.-H. et al. Viral infection of the myocardium in endocardial fibroelastosis. // Circulation.- 1997.- v.95.- p.133-139.

21. L ее J.-Y., Bowden D.S. Rubella Virus Replication and Links to Teratogenicity. // Clin. Microbiol.Rev.- 2000.- v.13.- p. 571–587.

22. Ylitalo N., Sørensen P., Josefsson A.M. et al. Consistent high viral load of human papillomavirus 16 and risk of cervical carcinoma in situ: a nested case-control study. // Lancet.-2000.-v.355.- p.2194–2198.

23. Nomura A., Stemmerman G.N., Chyou P.H. et al. Helicobacter pylori infection and the risk for duodenal and gastric ulceration. // Ann.Intern.Med.-1994.-v.120.-p.977–981.

24. Parsonnet J., Hansen S., Rodriguez L., et al. Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma. // N.Engl.J.Med.-1994.- v.330.-p.1267-1271.

25. Straus S.E., Dohen J.I., Tosato G., Meiser J. Epstein-Barr virus infections: biology, pathogenesis, and management. // Ann. Intern. Med.-1993.- v.118.- p.45–58.

26. Laghi L., Randolph A.E., Chauhan D.P. et al. JC virus DNA is present in the mucosa of the human colon and in colorectal cancers. // Proc.Natl.Acad.Sci. USA.- 1999.- v.96.- p.7464–7489.

27. Hengge U.R., Ruzicka T., Tyring S.K. et al. Update on Kaposi’s sarcoma and other HHV8 associated diseases. Part 1: epidemiology, environmental predispositions, clinical manifestations, and therapy. // Lancet Infect. Dis.-2002.- v.2.-p.281–292.

28. Relman D.A., Schmidt T.M., MacDermott R.P., Falkow S. Identification of the uncultured bacillus of Whipple’s disease. // N.Engl.J.Med.-1992.-v.327.-p. 293–301.

29. Yolken R.H., Torrey E.F. Viruses, Schizophrenia, and Bipolar Disorder. // Clin.Microbiol.Rev.- 1995.- v.8.- p. 131–145.

30. Mostafa M.H., Sheweita S.A., O’Connor P.J. Relationship between Schistosomiasis and Bladder Cancer. // Clin.Microbiol.Rev.- 1999.- v.12.- p. 97–111.

31. Spellberg B., Edwards J.E. Type 1/Type 2 Immunity in Infectious Diseases // Clin. Infect. Dis.- 2001.-v.32.-p.76–102.

32. Whitton L ., Fujinami R .S . Viruses as triggers of autoimmunity: facts and fantasies. // Curr.Opinion Microbiol.-1999.-v. 2.-p.392–397.

33. Oldstone M.: Molecular mimicry and immune-mediated diseases. // FASEB J.-1998.-v.12.- р .1255-1265.

34. Miller S.D., Vanderlugt C.L., Begolka W.S. et al. Persistent infection with Theiler’s virus leads to CNS autoimmunity via epitope spreading. // Nat. Med.- 1997.-v. 3.-p.1133-1136.

35. Oldstone M.B., Nerenberg M., Southern P.J. et al. Virus infection triggers insulin-dependent diabetes mellitus in a transgenic model: role of anti-self (virus) immune response. // Cell.- 1991.- v. 65.- р .319-331.

36. Tsunoda I., Fujinami R.S. Two models for multiple sclerosis: experimental allergic encephalomyelitis and Theiler’s murine encephalomyelitis virus. // J. Neuropathol. Exp. Neurol.- 1996.- v. 55.- р .673-686.

37. Bunning V.K. Immunopathogenic aspects of foodborne microbial disease. // Food Microbiology.- 1994.- v. 11.- р .89-95.

38. Lindsay J.A. Chronic Sequele of Foodborne Disease.//EID.-1997.-v.3.- р . 443-451.

39. Taurog J.D. Microbes and reactive arthritis. // In: Schumacher H.R. Jr., ed. Primer on the Rheumatic Diseases. 10th ed. Atlanta: Arthritis Foundation; 1993. – р .153.

40. Tilley C.B., Alarcon G.S., Heyse S.P. et al. Minocycline in rheumatoid arthritis. A 48-week, double-blind, placebo-controlled trial. MIRA Trial Group.// Ann. Intern. Med.-1995.- v. 122.- р. 81-89.

41. Bennett L. Are All Diseases Infectious? // Ann. Intern. Med.- 1996.- v. 125.-р. 844-851.

42. Liu Y., van Kruiningen H.J., West A.B., et al. Immunocytochemical evidence of Listeria, Escherichia coli, and Streptococcus antigens in Crohn's disease. // Gastroenterology.-1995.- v. 108.-р.1396-1401.

43. Калинин А. Болезнь Уипла: Этиология, патогенез, диагностика и лечение // Врач.-2000.-№ 3.-с. 11-13.

44. Давыдовский И.В. Учение об инфекции (биологический аспект проблемы). Москва: Медгиз, 1956. С. 108.

45. Bach J.-F. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases // N.Engl.J.Med.- 2002.- v.347.-№ 12.- р .911-920.

46. Strachan D.P. Hay fever, hygiene, and household size. // BMJ.-1989.- v.299.-р.1259-1260.

47. Aberg N., Hesselmar B., Aberg B., Eriksson B. Increase of asthma, allergic rhinitis and eczema in Swedish schoolchildren between 1979 and 1991. // Clin.Exp.Allergy.- 1995.- v.25.- р.815-819.

48. P о ser S., Stickel B., Krtsch U., et al. Increasing incidence of multiple sclerosis in South Lower Saxony, Germany. // Neuroepidemiology.-1989.- v.8.- р .207-213.

49. Swarbrick E.T., Farrokhyar F., Irvine E.J. A critical review of epidemiological studies in inflammat оry b оwel disease. // Scand.J.Gastr оenterol.-2001.- v.36.- р. 2-15.

50. Hempel K., Freitag A., Freitag B., et al. Unresponsiveness to experimental allergic encephalomyelitis in Lewis rats pretreated with complete Freund’s adjuvant. // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol.-1985.- v.76.- р .193-199.

51. Calcinar F.,Gambelunghe G.,Lafferty K.J. Prоtection from autoimmune diabetes by adjuvant therapy in the non-obese diabetic mouse: the role of interleukin-4 and interleukin-10. // Immunol. Cell Biol.-1997.- v.75.- р .467-471.