microbik.ru
1 2 ... 7 8


ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ имени С.М. КИРОВА
На правах рукописи
АНТУШЕВИЧ Анна Александровна

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ ЛУЧЕВОЙ

ТЕРАПИИ РАКА ОРОФАРИНГЕАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ

(клинико – экспериментальное исследование)
14.00.19 – лучевая диагностика, лучевая терапия

14.00.21 – стоматология
Диссертация

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук

профессор Г.Е. ТРУФАНОВ

кандидат медицинских наук

доцент А.Г. КЛИМОВ


Санкт-Петербург

2008

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5

ВВЕДЕНИЕ 6

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ,

ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСЛОЖНЕНИЙ РАДИОТЕРАПИИ

РАКА ОРОФАРИНГЕАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ (Обзор литературы) 12

    1. Принципы радикальной лучевой терапии рака

орофарингеальной области 12

    1. Радиационно обусловленное поражение слизистой

оболочки полости рта: клиника и патогенез 15

    1. Постлучевая гемодепрессия 19

    2. Современные подходы к лечению лучевых поражений слизистой оболочки полости рта 23

1.4.1. Цитодифференцирующие агенты в онкологии 25

1.4.2. Индукторы дифференцировки 27

1.4.3. Роль окисленного глутатиона в окислительно- восстановительной системе клеток 30

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО МАТЕРИАЛОВ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ 39

    1. Общая характеристика клинического раздела работы 39

    2. Характеристика экспериментального раздела работы 47

2.2.1. Обоснование предлагаемой экспериментальной

модели опытов in vitro 49

2.2.2. Методика лабораторных исследований 51

    1. Лекарственные средства, использованные в работе 53

    2. Методы статистической обработки 54

Глава 3. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ

РАКОМ ОРОФАРИНГЕАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ 55

    1. Оценка эффективности радикальной лучевой терапии рака орофарингеальной области 55

    2. Оценка влияния лучевой терапии на качество

жизни онкологических больных раком орофарингеальной области 57

    1. Влияние лучевой терапии на возникновение основных

клинических проявления поражений полости рта больных

раком орофарингеальной области 59

3.4. Гематологические изменения при лучевой терапии

рака орофарингеальной области 62

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 65

4.1. Влияние глутоксима на состояние рецепторов и активность митогенактивируемой (МАР-киназной) системы 65

4.2. Противолучевая активность глутоксима 74

4.3. Влияние глутоксима и интерлейкина 1 бета на пролиферативную активность клеток костного мозга 75

4.4. Эффективность глутоксима по восстановлению кроветворения у облученных животных 77

Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ГЛУТОКСИМА У

БОЛЬНЫХ РАКОМ ОРОФАРИНГЕАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ, ПОЛУЧАВШИХ

ЛУЧЕВУЮ ТЕРАПИЮ 84

    1. Эффективность глутоксима как средства сопровождения

радиотерапии рака орофарингеальной области 84

    1. Влияние глутоксима на качество жизни

больных с раком орофарингеальной области, получавших

лучевую терапию 86

    1. Влияние глутоксима на выраженность клинических проявлений лучевого стоматита и гематологические нарушения 87

5.3.1. Изменения гематологических показателей 91
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ 94

ВЫВОДЫ 108

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 110

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 111

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ERK – киназа, регулируемая экстраклеточным сигналом;

МАР – киназа — митогенактивируемая протеинкиназа;

МАР – киназный каскад- каскад митогенактивируемых протеинкиназ;

МЕК – МАР-киназа/ERK-киназа;

GM-CSF – гранулцито/макрофаго-колониестимулирующий фактор;

ЭФР – эпидермальный фактор роста;

ОФО – орофарингеальная область;

TNF – тумор некротический фактор;

ИИ – ионизирующие излучения;

ПОЛ – перекисное окисление липидов;

РОД – разовая очаговая доза;

СОД – суммарная очаговая доза.

GSH – восстановленный глутатион;

GSSG – окисленный глутатион;

НО-1 – гемоксигеназа 1;

IL-1b – интерлейкин – 1 бета.

ВВЕДЕНИЕ

В структуре онкологической заболеваемости злокачественные опухоли орофарингеальной области составляют около 4%. До настоящего времени лечение больных раком орофарингеальной области остается достаточно сложной проблемой, о чем свидетельствуют неудовлетворительные показатели 5-летней выживаемости, связанные в первую очередь с трудностями излечения больных местнораспространенными формами рака III-IV стадии, удельный вес которых составляет 70-80%. По сводным статистическим данным, 5-летняя выживаемость при III стадии составляет 33-52%, при IV стадии - 5-10% (Андреев В.Г. и соавт., 2006; Красноперова Л.Д., 2007)

Большинство исследователей считают, что наиболее радикальным лечением рака орофарингеальной области остается хирургическое вмешательство (Алферов B.C., 2000; Чиссов В.И., 2004; Laramore et al., 2001). Однако возможности самого радикального лечения имеют ряд серьезных ограничений, что связано с анатомо-физиологическими особенностями злокачественных новообразований данной области. Даже при небольших размерах опухоли требуется выполнение сложных, травматичных и расширенных операций. Поэтому в последние десятилетия одним из ведущих методов лечения злокачественных новообразований орофарингеальной области признается лучевая терапия (Уваров А.А., 1997; Андреев В.Г., Мардынский Ю.С., 1998).

При проведении лучевой терапии больным злокачественными опухолями потенциально возможны две проблемы: неполная регрессия опухоли и повреждение окружающих здоровых тканей. Характерной чертой течения лучевых повреждений слизистой оболочки полости рта является длительное, прогрессирующее течение, присоединение инфекционных осложнений, нарушений микроциркуляции, трофических и обменных процессов в облученных тканях (Голдобенко Г.В., Канаев С.В., 1997).

Лучевые повреждения слизистой оболочки нередко нивелируют достигнутые результаты лечения основного заболевания, отдаляют возможность проведения дальнейшего этапа хирургического лечения, создают риск развития послеоперационных осложнений, усугубляют психическое состояние пациентов и снижают качество их жизни в этот период (Горбунова В.А., Бредер В.В., 2000; Ионова Т.Н. и соавт., 2000; Hellbom M., 1998).

Несмотря на современные достижения медицинской радиологии, по-прежнему велика вероятность лучевого поражения больных раком орофарингеальной области, подвергающихся лучевой терапии. Одним из основных побочных эффектов лучевой терапии являются радиационно обусловленный стоматит (эпителиит) и постлучевая гемодепрессия. Возникновение этих осложнений является одним из основных ограничений для продолжения противоопухолевого лечения (Иваницкая В.И. и соавт., 1998). В этой связи возникает необходимость в поиске высокоэффективных средств профилактики и лечения вышеперечисленных осложнений лучевой терапии.

Актуальной задачей клинической медицины является поиск средств повышения эффективности лучевой терапии и разработка оптимальных схем их использования. Одним из немногих реальных способов повышения результативности лучевого лечения является одновременное применение противоопухолевых препаратов (Бойко А.В. и соавт., 1995; Бяхов М.Ю. и соавт., 2000; Galais G. et al., 1999). «Золотым» стандартом при этом считается использование цитостатика из группы антиметаболитов – 5-фторурацила. Тем не менее 5-фторурацил обладает целым рядом побочных эффектов, таких как развитие стоматита, тромбоцитопении, агранулоцитоза и панцитопении. Это в свою очередь может утяжелить состояние пациентов и препятствовать тем самым дальнейшему проведению лучевой терапии.

Согласно современным представлениям иммуноориентированные препараты являются одними из перспективных средств повышения эффективности лучевой терапии (Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004). К таким средствам, прежде всего, относят препарат глутоксим – низкомолекулярный пептид, обладающий гемо-иммуностимулирующими свойствами. Экспериментальные и клинические исследования, проведенные в последние годы, показали его достаточную эффективность в качестве средства сопровождения химиотерапии онкологических больных (Горбунова В.А. и соавт., 2003; Седакова Л.А. и соавт., 2005) Однако в литературе данные о возможности повышения эффективности лучевой терапии рака орофарингеальной области с помощью глутоксима практически отсутствуют. Отсутствуют также сведения о возможности использования регуляторных пептидов, к которым можно отнести глутоксим, для профилактики и лечения основных осложнений лучевой терапии – стоматита и гемодепрессии. Такого рода сведения позволили бы разработать новые подходы к повышению эффективности радикальной лучевой терапии рака орофарингеальной области, а также к профилактике и лечению осложнений проводимого лечения онкологических больных – лучевого стоматита и пострадиационной гемодепрессии.

Цель исследования: изучение эффективности применения глутоксима в качестве средства профилактики и лечения лучевых стоматитов и гемодепрессии при радикальной лучевой терапии больных раком орофарингеальной области.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Определить эффективность лучевой терапии у больных раком орофарингеальной области без и с применением иммуномодулятора глутоксим, а также ее влияние на качество жизни.

2. Оценить частоту развития и тяжесть течения лучевых стоматитов и гемодепрессии при проведении радикальной лучевой терапии больных раком орофарингеальной области.

3. Провести экспериментальные исследования в опытах in vitro на клеточных культурах и in vivo на лабораторных животных с целью уточнения механизмов формирования фармакологической активности глутоксима в профилактике и лечении лучевых стоматитов.

4. Экспериментально исследовать влияние глутоксима на состояние рецепторов эпидермального фактора роста и активность МАР-киназной системы, а также на пролиферативную активность клеток костного мозга облученного организма.

5. Оценить клиническую эффективность глутоксима в профилактике и лечении ранних лучевых повреждений слизистой полости рта и нарушений гемопоэза.

Научная новизна работы:

Разработана методика профилактики и лечения осложнений с использованием иммуномодулятора глутоксима при проведении радикальной лучевой терапии у больных раком орофарингеальной области, применение которой в клинической практике позволяет значительно улучшить непосредственные результаты лечения.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности лучевой терапии при раке орофарингеальной области без и с введением глутоксима. Применение глутоксима обеспечивает повышение качества жизни больных, подвергшихся лучевому воздействию.

Доказано, что возникновение и развитие осложнений лучевой терапии при раке орофарингеальной области (лучевой стоматит и гемодепрессия) зависят от дозовой нагрузки.

Впервые показано, что применение глутоксима при проведении лучевой терапии онкологических больных обеспечивает значительное снижение выраженности клинических проявлений лучевых стоматитов; при его использовании не возникают постлучевые эрозии, язвы и некрозы.

В результате экспериментальных исследований доказано, что глутоксим способствует восстановлению чувствительности рецепторов к эпидермальному фактору роста и лиганд-рецепторного взаимодействия и обеспечивает тем самым эффективность эндогенных цитокинов по восстановлению процессов пролиферации в клетках костного мозга и слизистой полости рта.

Обоснована возможность нормализации чувствительности рецепторов клеток кроветворной ткани и слизистой полости рта к регуляторным цитокинам с помощью глутоксима.

Практическая значимость:

Обоснована эффективность и безопасность применения глутоксима при проведении радикальной лучевой терапии больных раком орофарингеальной области.

Использование глутоксима в качестве средства сопровождения лучевой терапии у онкологических больных позволяет повысить качество их жизни после окончания курса лечения.

Применение глутоксима позволяет улучшить непосредственные результаты лучевой терапии при раке орофарингеальной области, а также значительно снизить выраженность клинических проявлений лучевого стоматита и изменений гематологических показателей.

В ходе исследований получены данные, которые позволили вынести на защиту следующие основные положения:

1. Глутоксим является эффективным средством сопровождения лучевой терапии рака орофарингеальной области. Применение его в период радикальной лучевой терапии рака орофарингеальной области, практически, предотвращает или ослабляет выраженность клинических проявлений лучевого стоматита и синдрома гемодепрессии.

2. Возможными механизмами фармакологической активности глутоксима являются: нормализация чувствительности рецепторов к эпидермальному фактору роста с последующей стимуляцией внутриклеточной сигналпередающей митогенактивируемой протеинкиназной (МАР–киназной) системы, обеспечивающей пролиферацию и дифференцировку кроветворных клеток и слизистой полости рта.

Апробация работы. Результаты исследования были представлены на международной научно-практической конференции «Отдаленные последствия воздействия ионизирующего излучения» (Киев, 2007), международной научной конференции «Экспериментальная и клиническая фармакология» (Минск, 2007), III cъезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007)

Реализация результатов исследования. Теоретические и практические результаты исследований используются в учебном процессе на кафедре рентгенологии и радиологии, военно-полевой терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова и на кафедре стоматологии Санкт-Петербургской медицинской педиатрической академии. Практические рекомендации, разработанные по результатам выполнения диссертационного исследования, используются в лечебном процессе клинической больницы №8 г. Санкт-Петербурга при радикальной лучевой терапии рака головы и шеи.

Материалы диссертации нашли отражение в 7 печатных работах, в том числе одна публикация в журнале, рекомендованном ВАК.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСЛОЖНЕНИЙ РАДИОТЕРАПИИ РАКА ОРОФАРИНГЕАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ (обзор литературы)

1.1. Принципы лучевой терапии рака орофарингеальной области

Согласно существующим в настоящее время представлениям основными методами лечения злокачественных опухолей орофарингеальной области являются хирургический или лучевой, либо их комбинация (Morson W.H. et al., 2000). Сравнительный анализ результатов хирургического и комбинированного (операция + облучение) лечения показал, что лучевая терапия уменьшает частоту возникновения рецидивов, задерживает развитие отдаленных метастазов, сокращает число смертей, непосредственно связанных с прогрессированием опухолевого процесса (Peters L.J., 1998).

При решении вопроса о проведении только лучевого лечения суммарная очаговая доза (СОД) для плоскоклеточного рака орофарингеальной области определяется в зависимости от стадии опухолевого процесса. Так, при Т1 стадии она составляет – 60–66 Гр (разовая очаговая доза (РОД) – 2 Гр х 1 раз в день, 5 раз в неделю), Т2 – 65–70 Гр, Т3–4 – более 70 Гр. Повышение СОД более 70 Гр осуществляется или в условиях конформного или путем сочетания дистанционного и внутритканевого облучения. С радиобиологических позиций оправдано подведение дозы лучевой нагрузки на опухоль с помощью электронного пучка, генерируемого высокоэнергетическими линейными ускорителями. При выполнении предоперационного радиационного воздействия на лимфатические узлы шеи, когда в них имеются лишь субклинические (микроскопические) изменения, достаточна СОД 50 Гр. Если используется только лучевое лечение, дополнительно обе стороны шеи облучают (Laramore G.E.et al., 2001) в СОД 50 Гр (РОД 2 Гр х 1 раз в день, 5 раз в неделю).

По данным Rubin Rh., Williams J.P.,( 2001) СОД 50 Гр (РОД 2 Гр х 1 раз в день, 5 раз в неделю) способна обеспечить локальный контроль плоскоклеточного рака головы и шеи в следующем проценте случаев: – при наличии только микроскопических (субклинических) изменений более чем в 90%; Т1 носоглотки – 60%, лимфатических узлов размером от 1 до 3 см – 50%: СОД 60 Гр: Т1 – глотки и гортани – 90%; Т3–4 миндаликовой ямки – 50%; СОД 70 Гр: шейных лимфатических узлов размером 1–3 см – 90%, шейных лимфатических узлов, увеличенных в пределах 3–5 см – 70%; Т2 – миндаликовой ямки, надсвязочной части гортани – 90%; Т3–4 – миндаликовой ямки – 80%.

Как видно из вышеизложенного, при лучевой терапии рака головы и шеи используются достаточно высокие дозы и облучаются большие площади тканей, что обусловливает реальную опасность возникновения лучевых повреждений здоровых тканей.

С целью усиления эффективности радиотерапии, по-мнению ряда исследователей (Канаев В.С., 2003), возникает необходимость поиска нетрадиационных режимов фракционирования дозы облучения. Режим фракционирования, при котором ежедневно к опухоли подводится одна доза 1,8–2,0 Гр, 5 раз в неделю до общей дозы 65–70 Гр за 6,5–7 нед (Ang K.K., 1998) называется конвенциональным (стандартным, обычным). Термин гиперфракционирование (Le Blanc M., Giri P.G.S. et al., 1998) относится к схемам, в которых размер дозы за фракцию уменьшается, суммарная доза повышается, количество фракций увеличивается, общее время лечения остается относительно неизменным, так как проводится две или более фракции в день. При гиперфракционировании обычно используются дозы 1,1–1,2 Гр 2 раза в день. Интервал между фракциями колеблется от 3 до 8 ч (Ang K.K., 1998). Cмысл гиперфракционирования состоит в том, чтобы повысить эффективность локального контроля опухоли с помощью увеличения СОД в опухоли, но при этом избежать нарастание частоты поздних лучевых повреждений благодаря снижению дозы за фракцию и использованию оптимального интервала между фракциями (Mc Laughin et al., 2000).

В целом, результаты анализа (Stuschke M., Thames H.D., 1997) по применению гиперфракционирования при опухолях орофарингеальной области позволяют думать, что оно может способствовать улучшению местно-регионарного контроля, а также выживаемости больных. Однако в сравнительных исследованиях по оценке эффективности радиотерапии с разными вариантами фракционирования: РОД 2 Гр один раз в день, СОД 70 Гр за 7 нед; РОД 1,15 Гр с интервалом в 6–8 ч 2 раза в день, СОД 80,5 Гр за 7 нед установлено, что ранние лучевые повреждения со стороны слизистой оболочки полости рта встречались значительно чаще при гиперфракционировании. Пятилетняя частота локо-регионарного контроля при гиперфракционировании возросла с 40% до 59% (p=0,02), но улучшение отдаленных результатов лечения имело место лишь у больных с Т3 (Stuschke V., Thames H.D., 1997).

Один из крупнейших специалистов США в области альтернативных режимов фракционирования K.K. Ang на основании анализа выполненных исследований делает вывод о том, что ввиду повышенного риска радиационного повреждения нормальных тканей, применение режимов нетрадиционного фракционирования в обычной клинической практике должно быть ограничено (Ang К.К., 1998).

Таким образом, лучевая терапия является важнейшим элементом лечения больных плоскоклеточным раком орофарингеальной области и используется как самостоятельно, так и в комбинации с хирургическим и лекарственным лечением. Оптимальной методикой лучевой терапии рака орофарингеальной области является стандартное фракционирование, которое обеспечивает достаточный локальный контроль за опухолью.

В то же время лучевая терапия при стандартном фракционировании, как и при гиперфракционировании, сопровождается, обычно, развитием осложнений в виде стоматита и гемодепрессии.

1.2. Радиационно обусловленное поражение слизистой оболочки полости рта: клиника и патогенез

Клиника. Клинические исследования последних лет и клинические наблюдения позволили выявить характерные проявления лучевого поражения, связанные с переоблучением отдельных участков тела, существенно отличающееся от хорошо известных форм острой лучевой болезни. Так, преимущественное облучение передней половины тела животных и головы и шеи у людей приводит к развитию своеобразного синдрома, получившего название (орального) или точнее - орофарингеального синдрома (Абдуллаева В.М. и соавт., 2001; Бутомо Н.В. и соавт., 2004).

Орофарингеальный синдром у людей развивается при облучении большими дозами ионизирующих излучений верхней части тела и головы. Патологический процесс в этих случаях обычно характеризуется, прежде всего, поражением миндалин, слизистых зева, носовых ходов и языка. В ротовой полости в последующем возникают кровоточивость слизистой оболочки, изъязвления и некрозы. Чаще поражаются поверхности щек, мягкое небо и подъязычная область. В меньшей степени страдают десны, слизистая твердого неба, носа, задней стенки глотки. По данным В.Г. Владимирова (1997) при аварийном локальном облучении дозами 5-10 Гр гиперемия слизистой оболочки ротовой полости возникает уже в первый день после облучения. К 4-5 сут развивается отек задней стенки горла, мягкого неба, слизистой оболочки полости рта и носа. Все эти эффекты становятся выраженными к 10-15 дню и затем распространяются на десны, язык и твердое небо. Некротические изменения обычно возникают через 8-12 сут после воздействия ионизирующих излучений, после чего в неосложненных случаях следует реэпитализация дефектов слизистой оболочки. Орофарингеальной симптоматике сопутствуют явления эпиляции и пурпуры с локализацией на верхней части тела. Восстановление слизистых покровов после облучения дозой до 10 Гр происходит только к концу 2-3 недели. При облучении головы свыше 10 Гр эритема распространяется уже на гортань, причем латентного периода в этих случаях практически нет, появляются отеки, отмечается сильная боль; через 4-5 дней начинается обширный некроз слизистой оболочки. Присоединившиеся инфекционные осложнения развиваются на фоне лейкопении и носят тяжелый характер. Восстанавливается слизистая оболочка при благоприятном исходе через 1,5-2 месяца. Преимущественная локализация язвенно-некротических поражений на мягком небе и в области миндалин объясняется наличием в данных участках скоплений лимфоидной ткани, наиболее чувствительной к воздействию проникающей радиации.

Таким образом, в настоящее время выделяют следующие клинические стадии лучевого эпителиита: 1) отек и гиперемия; 2) ороговение эпителия; 3) десквамация эпителия; 4) очаговый пленчатый радиоэпителиит; 5) сливной пленчатый радиоэпителиит; 6) эпителизация эрозий; 7) остаточные явления (отек, гиперемия). Радиоэпителиит расценивается не как язвенный, а как эрозивный процесс. Наиболее радиочувствительным участком слизистой оболочки автор считает мягкое небо, а десна, твердое небо и спинка языка наиболее радиорезистентны (Владимиров В.Г. и соавт., 1997; Аветисов Г.М. и соавт., 2003; Mornson W. H. et al., 2000).

При остром лимфобластном лейкозе у детей, течение которого сходно с острой лучевой болезнью наличием лейкопении менее 1.000 лейкоцитов в 1 мм3 крови, отмечено три основных варианта стоматитов – некротический (герпетический), кандидозный и химиотерапевтический (при лечении метатрексатом). Кандидозный стоматит в 92 % случаев развивался после длительного применения антибиотиков. Начальные симптомы его выглядели как белые ареалы или рыхлые "сетки" на слизистой оболочке, в тяжелых случаях формировались язвы с плотным налетом. Некротический (герпетический) стоматит в состоянии лейкопении проявляется в виде глубоких язв с плотным покрытием, заживающих с образованием рубца (Мельниченко Э.М. и соавт., 1997; Иванова Л.Ф. и соавт.,2002; Искакова А.К., 2007).

Согласно данным Абдуллаева В.М. и соавт. (2001) при локальном облучении области головы в дозах 5 – 10 Гр во время аварии на ядерной энергетической установке в первый день наблюдается гиперемия слизистой ротовой полости, к 4 – 5–м сут развивается отек задней стенки горла, слизистой оболочки полости рта и т.д. К 10 – 15 сут эти эффекты становятся наиболее выраженными, после чего при благоприятном течении болезни следует реэпителизация дефектов слизистой оболочки к концу 2 – 3 недели. При облучении свыше 10 Гр указанные выше симптомы носят более тяжелый характер. Так, на 4 – 5 сут развиваются обширные некрозы слизистой оболочки полости рта, гортани, миндали и т.д. Восстановление слизистой оболочки происходит в течении 1,5 – 2 месяцев, однако остаточные явления наблюдаются значительно дольше (Владимиров В.Г., 1997). Анализ клинических наблюдений позволяет заключить, что при облучении передне-верхней поверхности тела в дозе свыше 5,3 Гр реакция слизистых оболочек рта и носоглотки появилась уже в первые часы после воздействия. Нарастание симптомов катарально-язвенного ринофаринголарингита и стоматита происходит к 12 – 25 сут болезни.

Помимо указанных выше причин отдельные симптомы орофарингеального синдрома могут возникнуть при лучевой терапии области головы. Так, при лучевой терапии опухолей головы или шеи, гиперемия и функциональные нарушения слизистой оболочки ротовой полости (мукозиты) возникают уже в первый день лечения и становятся наиболее выраженными к 10 – 15 дню. Аналогичные нарушения слизистой рта, а также ряд клинических проявлений изменений зубов были отмечены у детей под воздействием радиационного облучения. В этой связи становятся понятными опасения K.K. Ang (1998) о широком клиническом применении альтернативного фракционирования в радикальной лучевой терапии опухолей головы и шеи. Внешнее общее гамма облучение опухолей в сочетании с местным радиоизотопным воздействием может значительно усилить выраженность поражений слизистой оболочки полости рта и кроветворной системы.

Патогенез. Современные представления о механизме радиационного поражения слизистой оболочки полости рта связаны в основном с работами В.И.Иваницкой и соавт. (1993, 1998). Различают ранние и поздние лучевые повреждения слизистой оболочки. К ранним лучевым повреждениям относят сухой и влажный эпителиит, а к поздним – атрофический эпителиит, лучевой фиброз и язвы слизистой оболочки. В язве слизистой оболочки преобладают процессы альтерации. Некротизированная корочка покрывает склерозированную строму, в которой выявляются редкие очаги круглоклеточной инфильтрации, расширенные мелкие сосуды, более крупные сосуды с утолщенными стенками и облитерированным или суженным просветом. Представляется, что на первый план в поражении слизистой оболочки выходит сосудистый фактор, то есть изменение проницаемости сосудов ведет к гипоксии и нарушению трофики облученных тканей с последующей структурной деградацией слизистой оболочки (Воробьев Ю. И. 1991)

Большое значение в развитии ранних лучевых реакций имеет нарушение белково-липидного, азотистого, в том числе и нуклеопротеидного обмена. Предполагается, что эти реакции являются результатом структурных изменений цитоплазмы. Характер лучевой ракции зависит от пролиферативных свойств облученных клеток.

В механизме развития поздних лучевых изменений основное значение имеет повреждение сосудов, что вызывает нарушение их проницаемости и микроциркуляции. Это приводит к плазматическому пропитыванию и фибриноидному некрозу стенок сосудов, обтурации их просветов и развитию гипоксии. Подобные изменения сопровождаются нарушением трофики, развитием дистрофических и деструктивных процессов в тканях с исходом в фиброз или лучевую язву в облученных участках. Причиной лучевого повреждения сосудов является не только гибель эндотелиальных клеток, но и низкая пролиферативная актвность клеток, сохранивших жизнеспособность, и большая продолжительность периода их обновления (8 недель) (Владимиров В.Г., 1997). Важно отметить, что при лучевом воздействии на слистую оболочку полости рта, наряду с кровеносными сосудами страдают и лимфатические, в которых после облучения развивается обструкция с нарушением лимфотока.

Для нормальной жизнедеятельности организма необходимо устойчивое динамическое равновесие любой клеточной популяции, что поддерживается системами обновления клеток. В составе ткани, клетки в значительной степени зависимы друг от друга и от окружающей среды. Митотическая активность, степень дифференцировки, уровень и особенности метаболизма клеток определяют их взаимное влияние (Кудряшов Ю. Б., 2001). Так, заживление раны происходит вследствие временного ускорения размножения оставшихся клеток, обеспечивающего рост ткани и замещение вызванных травмой тканевых утрат, после чего тип клеточного деления нормализуется (Гогин Е.Е., 2001). Клетки каждого типа имеют свою характерную для них продолжительность жизненного цикла, поэтому различаются темпами обновления. Взрослый организм постоянно находится в состоянии строго сбалансированного клеточного самообновления необходимого для поддержания клеточного гомеостаза. Среди радиационных синдромов большая скорость клеточного обновления отмечена у кроветворной и желудочно-кишечной систем (Власенко А.Н. и соавт., 2008).

В этой связи возникает необходимость в проведении исследований по оценке эффективности фармакологических средств, обеспечивающих необходимый уровень пролиферации и дифференцировки радиочувствительных клеток слизистой оболочки полости рта и костного мозга.

1.3. Пострадиационная гемодепрессия

Известно, что общее острое воздействие на организм человека ионизирующих излучений в дозах до 10 Гр вызывает развитие костномозговой формы острой лучевой болезни различной степени тяжести.

Клинические проявления болезни (геморрагический синдром, инфекционные осложнения и т.п.) формируются на разных этапах и обусловлены в основном поражением системы кроветворения. В действительности патогенетические механизмы, лежащие в основе проявлений острой лучевой болезни, значительно сложнее и многообразнее, тем не менее, течение болезни и ее исход в рамках костномозговой формы в конечном итоге определяются степенью опустошения костного мозга и темпами его восстановления (Владимиров В.Г., 1997; Гуськова А.К., 1997; Гуськова А.К. 2001).

Особое место в системе комплексной терапии острых лучевых поражений занимают средства и методы раннего лечения, применение которых в скрытом периоде болезни (в течение 1-х сут после облучения) позволяет облегчить ее течение и оказать благоприятное влияние на исход (Легеза В.И., Чигарева Н.Г., 1999; Легеза В.И. и соавт., 2001]. Следует подчеркнуть, что все средства ранней терапии острой лучевой болезни, независимо от механизмов действия и химической структуры, ускоряют начало и интенсифицируют процесс восстановления количества стволовых кроветворных клеток и последовательно всей популяции костного мозга и периферической крови (Лебедев В.Г. и соавт., 2002). По последним данным, представленным рядом исследователей, радиомодифицирующее действие средств ранней терапии опосредуется, по крайней мере отчасти, цитокинами: интерлейкином-1 (ИЛ-1), фактором некроза опухоли (ФНО) и др. (Легеза В.И., 2001; Гребенюк А.Н. и соавт., 2006). Появление фармакопейных препаратов на основе цитокинов: беталейкина (ИЛ-1b), нейпогена (Г-КСФ), лейкомакса (ГМ-КСФ) позволило некоторым авторам усомниться в целесообразности применения средств раннего лечения острой лучевой болезни. (Рогачева С.А., 1998; Чертков К.С. и соавт., 1999).

Известно, что воздействие на организм ионизирующих излучений приводит к возникновению иммунодефицита, связанного с развитием панцитопенического синдрома. Полученные в последние годы данные показывают, что при этом нарушается функционирование практически всех звеньев системы иммунитета. (Ярилин А.А., 1997; Ярилин А.А., 1999). Признаки поражения иммунной системы появляются сразу после облучения и имеют фазовый характер. В первые часы после радиационного воздействия происходит запуск патологической аутоиммунной реакции, которая усугубляет поражение клеток, а затем наступает фаза постепенного угнетения иммунитета, подготавливающая благоприятную почву для развития инфекции Препараты, способные коррегировать возникающие сдвиги, входят в класс веществ, обладающих лечебными свойствами, который объединяет все средства, повышающие общую (неспецифическую) резистентность организма. Этот класс составляет весьма разнообразную группу биологически активных соединений (Симбирцев А.С., 2004). Большого внимания в качестве потенциальных лекарственных препаратов, применяемых в раннем постлучевом периоде заслуживают иммуномодуляторы естественной и синтетической природы, причем эти вещества могут относиться к разным классам химических соединений (Бойко В.Н. и соавт., 1997; Симбирцев А.С., 2004).

При сравнительном исследовании терапевтической эффективности интерлейкина-1, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и пептида из экстракта гранулоцитов выживаемость облученных мышей составляла 90, 70 и 30 % соответственно (Mac Vittie et al., 2000). Введение животным тромбоцитстимулирующего фактора спустя 7 ч после радиационного воздействия не только повышало выживаемость, но и существенно улучшало количественные показатели периферической крови (Shibnya K. et al., 1998). Применение гранулоцитарномакрофагального колониестимулирующего фактора в клинике способствовало более быстрому восстановлению кроветворения и иммунной системы, что благоприятно влияло на исход радиационного поражения (Mac Vittie et al., 2000).

Основные направления исследований в области терапии лучевых поражений, отнесенные в последнее время к категории наиболее приоритетных, связаны с поиском средств, стимулирующих восстановление гемопоэза, регенерацию кишечного эпителия и препятствующих развитию инфекции и постлучевого сепсиса (Moulder J. E., 2003; Moulder J. E., 2004; Pellmar T.C., Rockwell S., 2005). При этом надежную базу для широкомасштабного целенаправленного поиска средств лечения постлучевой миелосупрессии составляют достижения в понимании механизмов регуляции гемопоэза, а также успехи современной молекулярной иммунологии и генной инженерии (Dent P., 2003; Cui Y.F. , 2004).

Гемопоэтические факторы роста и другие ростовые факторы рассматриваются в качестве перспективных средств, способствующих восстановлению эпителия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (Легеза В. И., Чигарева Н. Г., 1999; Васин М.В., 2001). Результаты многочисленных экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что целый ряд цитокинов, включая интерлейкины 1α, 1β, 11, гранулоцито-колониестимулирующий фактор (Г-КСФ и гранулоцито-макрофаго-колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), защищают как от гибели, так и от опустошения крипт (Neta R., 1997). Однократное облучение мышей в высоких дозах приводит к радиационно-индуцированному апоптозу в эпителиальных клетках сосудистой сети, питающей крипты и ворсинки тонкого кишечника. Введение животным колониестимулирующих факторов и, в частности Г-КСФ, предотвращает развитие апоптоза и сохраняет таким образом регенеративную способность крипт при наличии нескольких выживших клеток (Рогачева С.А., 1998). При хронической лучевой токсичности повреждение микрососудов также может иметь ключевое значение для развития радиационных фиброзов. Облучение вызывает глубокий, длительный дефицит эндотелиального тромбомодулина, что приводит к потере локальной сосудистой тромборезистентности, чрезмерной активации протеазо-активируемого рецептора-1 тромбином и недостаточную активацию белка С. Эти изменения вовлекаются во многие аспекты острой лучевой токсичности и в длительные фибропролиферативные процессы, которые приводят к хронической постлучевой дисфункции органов. Вмешательство, направленное на восстановление тромбогеморрагического баланса, рассматривается в качестве перспективной стратегии уменьшения токсических эффектов в кишечнике, обусловленных как острым, так и хроническим радиационным воздействием (Гуськова А.К., 1997; Витвицкий В.Н., 2000).

Таким образом, эффективность лечебных мероприятий при остром лучевом поражении в значительной степени определяется их способностью активизировать процессы постлучевого восстановления кроветворной ткани (Рождественский Л.М., 1997; Ремизов Д.В., 2000; Легеза В.И., 2001). Речь идет о влиянии средств терапии на пролиферацию и дифференцировку костномозговых клеток и на восполнение дефицита полноценных зрелых клеточных форм в периферической крови (Легеза В.И., 2001; Hao J., 2004).

1.4. Современные подходы к лечению радиационных поражений слизистой оболочки полости рта

Согласно существующим в настоящее время представлениям радиочувствительность клеток кишечного эпителия сравнима с таковой у слизистой полости рта (Бутомо Н.В. и соавт., 2004). Поэтому внимание многих исследователей обращено на возможность применения медикаментозных средств, ускоряющих процессы пролиферации и дифференцировки (Легеза В.И. и соавт. 2001). Исследования последних лет показали, что эффект по защите слизистой оболочки полости рта может быть получен при профилактическом применении производного глютаровой кислоты у локально облученных крыс в дозе 17 – 20 Гр (Чертков К.С. и соавт. 1999). Наряду с применением общепринятых схем лечения острой лучевой болезни, в качестве средств терапии отдельных симптомов проявления орофарингеального синдрома возможно применение медикаментозных препаратов, используемых для лечения гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области (Гогин Е.Е. и соавт. 2000). Наблюдаемая при ОЛБ снижение иммунной реакции организма и ослабление компенсаторно–адаптивных возможностей организма дает основание сделать вывод о высокой эффективности применения иммуномодуляторов (Ярилин А.А., 1997, 1999).

По мнению ряда авторов (Легеза В.И., Чигарева Н.Г., 1999; Васин М.В., 2001) влияние ионизирующих излучений на неспецифическую резистентность организма осуществляется за счет модификации ряда биохимических и иммунохимических реакций и, в частности, тех, которые имеют прямое или косвенное отношение к функционированию антиоксидантной системы. Это, прежде всего, касается: окислительно-восстановительных реакций в тиолдисульфидной и аскорбатной системах, а также процессов, влияющих на уровень антиоксидантов липидной природы α –токоферола (Brigellus-Flohe R., Traber M.G., 1999; Carr C.A. et al. 2000). Являясь компонентами неферментативного звена антиоксидантной системы, тиолдисульфидная и аскорбатная окислительно-восстановительные системы, вещества липидофильной природы α –токоферол предохраняют биосубстраты организма от окисления (Girotti A.W., 1998; May J.M., 1999; Droge W., 2002).

Есть все основания полагать, что среди тканевых антиоксидантов тиолы

следующая страница >>