microbik.ru
1 2 3




Лекция: «ЛР И ЛРС, СОДЕРЖАЩИЕ АЛКАЛОИДЫ».
План:

  1. Понятие об алкалоидах

  2. История изучения алкалоидов

  3. Распространение алкалоидов в растительном мире

4. Факторы, влияющие на накопление алкалоидов.

5. Биологическая роль алкалоидов.

6. Биосинтез алкалоидов
Алкалоиды - это природные азотсодержащие органические соединения основного характера, образующиеся в растительных организмах, имеющие сложный состав и обладающие сильным физиологическим действием.

Большинство их относится к соединениям с гетероциклическим атомом азота в кольце, реже азот находится в боковой цепи.

Основные свойства, характерные для этих соединений, обусловили их название, которое было предложено Мейснером в 1819 году.

В переводе термин "алкалоид" означает щелочеподобный (от араб. "alkali" - щелочь и греч. "eidos" - подобный). Подобно щелочам, алкалоиды образуют с кислотами соли.

Существуют природные соединения такие, как

метиламин, триметиламин и другие простые амины,

а также аминокислоты, обладающие выраженным основным характером, но к алкалоидам не относятся.

Протеиногенные амины, такие как тирамин и стахиндрин рассматриваются как переходные соединения от простых азотсодержащих к собственно алкалоидам.

Среди природных биологически активных веществ алкалоиды являются основной группой, из которой современная медицина получила большое количество лекарственных средств.

В Х1Х веке профессор Шацкий Е.А. сказал, что «открытие алкалоидов, последовавшее в начале нынешнего столетия, имело для медицины такое же значение, как открытие железа для мировой культуры».
История изучения алкалоидов.

В народной медицине алкалоиды применялись издавна. В настоящее время открыто около 10 000 алкалоидов.

Более 400 лет известны противомалярийные свойства коры хинного дерева. Отваром этой коры была вылечена королева Перу Чин-Чон от малярии, в честь которой это растение получило название Cinchona succirubra – цинхона красносоковая.

Первые исследования в области изучения алкалоидов относятся к началу XIX века. В 1806 году немецкий аптекарь Сертюрнер выделил в чистом виде и изучил снотворное действие алкалоида, названного им «морфин» (в честь греческого бога сна Морфия).

Это открытие имело революционное значение для науки, так как, оказалось, что в растениях могут содержаться вещества не только кислого, нейтрального, но и основного характера.

Большой вклад в изучение алкалоидов внесли русские ученые. Так профессор Ф.И.Гизе (Харьковский университет) из коры хинного дерева выделил в чистом виде хинин. В Европе это открытие осталось неизвестным.

Несколько позднее Пелетье и Кавенту (Франция) повторно открыли хинин и доказали, что он является основным действующим веществом коры хинного дерева. Эти ученые открыли алкалоиды, которые получили названия «стрихнин» и «бруцин».

За открытие хинина Пелетье и Кавенту во Франции поставлен памятник.

«Отец» химии алкалоидов Г.Драгендорф, профессор Юрьевского (г.Тарту) университета (Россия) изучил химические свойства алкалоидов и разработал методы их обнаружения и анализа.

До сих пор «Реактив Драгендорфа» ( калия тетрайодовисмутат - К[ВiI4]) широко используется при анализе алкалоидов.

Установление структуры алкалоидов стало возможным только на основе теории химического строения, которую предложил А.М.Бутлеров (Россия). Ученик Бутлерова академик А.М.Вишнеградский изучал строение алкалоидов - производных пиридина и хинолина.

В связи с началом 1-й мировой войны потребовалось большое количество обезболивающих и противошоковых препаратов.

А.М.Родионов и А.Е.Чичебабин (Россия) в 1914 году разработали промышленный способ получения алкалоидов из опия. Они являются основоположниками химико-фармацевтической промышленности в России.

Огромная заслуга в изучении алкалоидов принадлежит А.П.Орехову организовавшему при ВНИХФИ (г.Москва) отдел, который занимался изучением алкалоидов. За 10 лет (1928-1939 г.г.) этим отделом было открыто и изучено около 100 новых алкалоидов. Орехов создал новое комплексное направление в науке, которое включает в себя

поиск алкалоидоносных растений,

разработку методов анализа,

изучение фармакологического действия и

промышленный выпуск препаратов на основе алкалоидов.

Монография А.П.Орехова «Химия алкалоидов» (1938 г.) не потеряла своего значения и в настоящее время.

Исследования А.П.Орехова продолжили его ученики:

С.Ю.Юнусов, А.М.Рабинович, А.С.Садыков и другие.

Так, С.Ю.Юнусов возглавил Институт химии растительных веществ Академии наук Узбекистана. В этом институте изучены многие растения азиатской флоры (эфедра хвощевая и другие)

Изучением алкалоидов занимаются ученые и в учебных институтах, таких как в Пятигорской фармацевтической академии под руководством профессора Д.А.Муравьевой ведутся обширные исследования лекарственной флоры Кавказа. Детально изучены растения из рода Крестовник (Senecio) и их алкалоиды (платифиллин и сарацин).

Иследования алкалоидов проводятся и зарубежными учеными - в Японии, Канаде, Англии, Индонезии, Индии, Бирме.
Распространение алкалоидов в растительном мире.

Растения, содержащие алкалоиды составляют примерно 10 % всей мировой флоры.

Профессор Соколов В.С., обобщил сведения об алкалоидоносных растениях и все семейства, содержащие алкалоидоносные виды, разделил на 3 группы:

1 группасемейства, насчитывающие не менее 20 % родов, имеющих алкалоидоносные виды растений. Такие семейства Соколов предложил называть высокоалкалоидными.

2 группасемейства, в которых обнаружены от 10 до 20 % родов, имеющих алкалоидоносные виды растений. Эти семейства – среднеалкалоидоносные.

3 группа – семейства, в которых имеются от 1 до 10 % родов с алкалоидоносными видами растений. Такие семейства называются малоалкалоидоносными.

Большинство алкалоидов обнаружено среди класса двудольных. Среди однодольных они встречаются реже.

В растительном мире алкалоиды распределены неравномерно.

В низших растениях их мало. Встречаются в семействе плауновых (плаун-баранец).

Папоротники и хвойные почти не имеют алкалоидоносных видов.

У злаков и осоковых растений встречаются редко.

Наиболее широко алкалоиды распространены в покрытосеменных растениях (Angiospermae).

Особенно богаты алкалоидами растения семейств:

Маковые (Рараvегасеае), Пасленовые (Solanacеае), Бобовые (FаЬасеае), Кутровые (Аросупасеае), Мареновые (Rubiaceae), Лютиковые (Ranuncu1асеае), Логаниевые (Loganiасеае).

В водорослях (А1gае), грибах (Fungi), мхах (Вгуорhуtа), голосеменных (Gуmenospermае) алкалоиды встречаются реже.
В растениях алкалоиды находятся

в виде солей органических и неорганических кислот (лимонной, щавелевой, малоновой, уксусной, фосфорной),

растворенных в клеточном соке.

Для мака снотворного характерна меконовая кислота,

а для хинной коры - хинная кислота.

Они накапливаются в листьях, плодах, семенах, подземных органах.

Как правило, растение содержит не один, а несколько алкалоидов (катарантус розовый - более 60).

Различные части растения могут содержать разные алкалоиды (термопсис ланцетный: семена - цитизин, трава - термопсин, пахикарпин).

Обычно концентрация алкалоидов в растении невелика и составляет 0,01–1%.

Ели в растении накапливается 1-3% алкалоидов, оно считается высоко-алкалоидным.

Некоторые культивируемые растения накапливают до 15-20% алкалоидов (хинное дерево).

Часто родственные друг другу растения содержат алкалоиды,

близкие по своему строению, образуя естественную группу. Например, в растениях 7 близких между собой родов семейства пасленовых содержится группа тропановых алкалоидов.

Но иногда из двух близких в систематическом отношении видов один может быть богат алкалоидами, а другой или их совершенно не содержит, или содержит алкалоиды иного строения.

В растениях алкалоиды находятся в клеточном соке в растворенном виде.

У некоторых растений алкалоиды содержатся во всех органах (красавка обыкновенная и кавказская), у большинства они преобладают в каком-либо одном органе.

Часто у одного растения в разных органах имеется различное число алкалоидов, некоторые органы могут быть безалкалоидными, например, мак опийный во всех органах, кроме семян, содержит алкалоиды.

Обычно в растении встречается несколько алкалоидов:

в опии, например, 26 алкалоидов,

в корнях раувольфии - 35.

Редко присутствует в растении один алкалоид.
Факторы, влияющие на накопление алкалоидов.

1. Обычно богаты алкалоидами растения влажного тропического климата. Теплая погода способствует повышению содержания в растениях алкалоидов, холодная - тормозит, а при заморозках алкалоиды в растении не накапливаются.

Например, на Кавказе надземную часть чемерицы после заморозков животные поедают без последующего отравления, а в Средней Азии после заморозков верблюды поедают анабазис.

2. Содержание алкалоидов меняется даже в течение суток.

У лобелии одутлой количество их в ночное время на 40% больше, чем в полдень (Г. К. Крейер).

Надрезы коробочек опийного мака в вечерние часы дают больший выход опия и содержание в нем алкалоидов выше.

Исследования В. С. Соколова показали преимущества сборов солянки Рихтера ранним утром и ночью.

3. Высотный фактор имеет значение для содержания алкалоидов.

Установлено, что для каждого вида имеются свои оптимальные высоты.

У крестовника плосколистного наибольшее количество алкалоидов накапливается на высоте 1800-2000 м над уровнем моря (крестовник встречается в горах на высоте до 2500 м), после чего содержание алкалоидов снижается.

Такое явление наблюдается и у хинного дерева, красавки, эфедры.

4. Почвенные условия. - важный фактор.

Например, солянка Рихтера, растущая на песках, дает около 1% алкалоидов, а выросшая на глинистой почве содержит лишь их следы.

У культивируемых растений отмечается повышение содержания алкалоидов при внесении азотсодержащих удобрений.

5. Внутривидовая (индивидуальная) изменчивость тоже имеет значение. Наблюдается значительная разница в содержании алкалоидов у растений одного вида, растущих в одинаковых условиях, зависящая от индивидуальных свойств растений.

6. При сушке и хранении сырья выявляются колебания в содержании алкалоидов.

При замедленной сушке нестойкие алкалоиды разлагаются. Содержание алкалоидов снижается также при хранении сырья в сырых помещениях.

7. Интенсивность солнечной радиации влияет на процессы, протекающие в растениях.

В большинстве растений затенение ведет к понижению количества алкалоидов (что отмечено в опытах с красавкой).

Однако известны случаи, когда опыты с затенением вызывали увеличение количества алкалоидов (махорочные сорта табака).

Алкалоиды в растениях находятся в виде солей органических и минеральных кислот в растворенном виде в клеточном соке основной паренхимы, флоэмы и клетках других тканей.
Биологическая роль алкалоидов.

Окончательно не выяснена.

С. Ю. Юнусов (1948) считает,

1) что алкалоиды при дыхании растений окисляются в пероксид, который переходит в оксид алкалоида, а освобождающийся при этом активированный кислород используется растением для дальнейшего фотосинтеза.

2) Алкалоиды подземных частей, по-видимому, регулируют рост и обмен веществ, т.е. являются стимуляторами и регуляторами роста;

3)выполняют защитную роль.
О роли алкалоидов в растениях высказано много предположений.

Основные теории следующие.


  1. Алкалоиды — отбросы жизнедеятельности растений.

Сторонники этой гипотезы рассматривают алкалоиды как конечные продукты процесса обмена веществ, появляющиеся в результате распада азотистых соединений.

Например, факт увеличения с возрастом количества алкалоидов в некоторых растениях.

Однако имеются серьезные возражения против этой гипотезы.

Во-первых, повышение количества алкалоидов с возрастом наблюдается только у небольшой части алкалоидоносных растений.

Во-вторых, если алкалоиды действительно отбросы, то они должны присутствовать абсолютно во всех растениях.

Далее, отбросы должны тем или иным образом удаляться из организма, однако этого не наблюдается.

Более того, алкалоиды-основания в растениях связываются с разными органическими кислотами и в виде солей остаются в растениях.

2. Вторая гипотеза: алкалоиды — запасные вещества.

Динамика изменения количества алкалоидов в разных органах растений на разных этапах его развития привлекается как доказательство роли алкалоидов как запасного азотистого материала. Но это доказательство носит косвенный характер.

В то же время имеются факты, когда в семенах бесспорно алкалоидоносного растения среди запасных питательных веществ алкалоидов нет, но они появляются значительно позже, когда из семян разовьются проростки (в маке снотворном, хинном дереве и ряде других растений).

Очевидно, что первые две гипотезы прямо противоположны друг другу.

3.Алкалоиды — защитные вещества.

Известны факты, когда присутствие алкалоидов предохраняет растение от поедания животными.

Однако известно и другое, когда козы поедают листья табака, кролики — листья красавки, а птицы — ягоды этого растения.

Имеются также насекомые-вредители, которые поглощают зеленую массу вместе с алкалоидами без какого-либо вреда для себя.

4. Алкалоиды — активные и необходимые вещества в процессах биосинтеза, протекающих в растениях.

Данное представление о роли алкалоидов большинством ученых считается наиболее достоверным. Имеются многочисленные факты, подтверждающие наличие связи между алкалоидами и биологией растений.

Алкалоиды, например, иногда выступают в роли сенсибилизаторов, т.е. веществ, усиливающих чувствительность клеток и тканей растений к отдельным частям солнечного спектра.

Содействуя поглощению растениями солнечных лучей, они ускоряют протекание фазы образования и развития органов плодоношения.

5. Имеются данные о положительном влиянии некоторых алкалоидов на процессы роста растений.

Известно широкое использование алкалоида колхицина для получения полиплоидных форм растений, в том числе и самих алкалоидоносов. Предполагается, что алкалоиды с пиридиновым и пиперидиновым кольцами служат материалом для синтеза пиридин нуклеидных ферментов.
6. Алкалоидам иногда отводится роль передатчиков кислорода. Эта передача осуществляется через N-оксидные формы алкалоидов.

Например, в крестовнике алкалоиды-основания и их пероксиды всегда находятся в определенном равновесии, разном в зависимости от фазы вегетации растения.

7. Указывается, что алкалоиды, будучи весьма динамичными, играют роль внутренних буферов в растительной клетке при азотистом питании.

Так, при длительном голодании, вызывающем распад белков, идет накопление алкалоидов, а в случае недостатка снабжения клетки азотом при наличии углеводов наблюдаются распад алкалоидов и синтез белка за счет алкалоидного азота.

8. Имеются высказывания даже о том, что алкалоиды способствуют выздоровлению растений. В подтверждение приводят факты концентрации алкалоидов в органах растений, патологически измененных в результате механических повреждений (атропина — в опытах с беленой, хинина — в коре хинного дерева при соскабливании коры или частичном ее удалении).

В вопросе о роли алкалоидов в каждой из гипотез есть известная доля истины и, если подходить к растению как к целостному организму, то алкалоиды могут быть и "излишними", и запасными, и защитными, и активизирующими рост и развитие растений, и, наконец, веществами другого назначения.

Биосинтез алкалоидов


Основная масса алкалоидов образуется из аминокислот.

Однако имеются алкалоиды с углеродным скелетом изопреноидного происхождения (дитерпеновые и стероидные алкалоиды). В этом случае путь образования алкалоида начинается от углеводов и проходит через мевалоновую кислоту и геранилпирофосфат.

Образование того или иного гетероцикла в молекуле алкалоида зави-

сит от природы аминокислоты, являющейся его предшественником.

Принцип лабораторного синтеза и изучения продуктов разрушения мо-

лекул природных алкалоидов позволил ученым объяснить процесс образования отдельных структур алкалоидов. Радикальные сдвиги в исследовании биосинтеза алкалоидов оказались возможными лишь с 50-х годов, когда стали применяться изотопные методы для проверки справедливости возникающих гипотез.

В настоящее время в зависимости от происхождения атома азота в структуре молекулы, среди алкалоидов выделяют:

  1. Истинные алкалоиды – соединения, которые образуются из аминокислот и содержат атом азота в составе гетероцикла (гиосциамин, кофеин, платифиллин).

  2. Протоалкалоиды соединения, которые образуются из аминокислот и содержат алифатический атом азота в боковой цепи (эфедрин, капсаицин).

  3. Псевдоалкалоиды – азотсодержащие соединения терпеновой и стероидной природы (соласодин).


Классификация алкалоидов.

В настоящее время открыто около 10 000 алкалоидов, из которых около

4 000 имеют доказанное строение. Такое огромное количество и многообразия алкалоидов не позволяют иметь единую классификацию. В основу классификации алкалоидов положены различные принципы, поэтому различают следующие виды классификаций алкалоидов:
В основе фармакологической классификации лежит фармакологическое действие алкалоидов на организм:

- наркотические алкалоиды;

- местноанестезирующие алкалоиды;

- спазмолитические алкалоиды;

- алкалоиды, обладающие курареподобным действием.
В основе ботанической классификации лежат ботанические признаки растений, а также данные к какому семейству или роду относятся растения, из которых выделены алкалоиды:

- алкалоиды табака;

- алкалоиды мака;

  • алкалоиды спорыньи.

Данные классификации не предусматривают химического строения.

Хегнауэр (Англия) предложил биогенетическую классификацию.

В основе лежит представление о характере предшественников алкалоидов и путях их биосинтеза, т.е. строение аминокислот, которые являются вероятными предшественниками алкалоидов в растениях:

- алкалоиды триптофана

- алкалоиды фенилаланина.

Наиболее удобна и часто используется в фармакогнозии


химическая классификация, предложенная академиком А.П.Ореховым.

В основе классификации лежат особенности химического строения азотсодержащего гетероцикла алкалоидов и, следовательно, физические и химические свойства алкалоидов.

А.П.Орехов разделил все алкалоиды на 13 групп:


  1. Ациклические алкалоиды с азотом в боковой цепи (без гетероциклов):

  • эфедрин из различных видов эфедры (Ephedra equisetina, Euphorbiaceae),

  • колхицин и колхамин из клубнелуковиц безвременников (Colchicum speciosum, Liliaceae),

- капсаицин (Capsicum annuum, Solanaceae)


эфедрин (фенилметиламинопропанол)



капсаицин


R= CH3 - колхамин

R= COCH3 - колхицин

2. Производные пирролидина (к алкалоидам этой группы относятся гигрин, гигролин содержащиеся в листьях кокаинового куста (Erythroxylum cola, Erythroxylaceae)



пирролидин

3.Производные пирролизидина (платифиллин, саррацин, сенецифилллин из крестовника плосколистного и ромболистного – Senecio platyphylloides, Asteraceae).



пирролизидин платифиллин


  1. Производные пиридина и пиперидина:



пиридин пиперидин

это большая группа алкалоидов, в которой можно выделить несколько подгрупп:

А) простые производные пиридина и пиперидина:

Лобелин (лобелия взутая), кониин (болиголов пятнистый)

Б) Алкалоиды, содержащие гетероцикл в неизмененном виде (собственно гетероцикл), т.е. бициклические неконденсированные системы:



анабазин никотин

(Anabasis aphylla, (Nicotiana sp., Solanaceae)

Chenopodiaceae) из табака

из анабазиса безлистного
В) Бициклические конденсированные системы пирролидина и пиперидина (тропановые алкалоиды):

Все тропановые алкалоиды являются производными двух аминоспиртов: тропина и скопина, образующих сложные эфиры с троповой кислотой.



Тропан Тропин (тропанол) Скопин (скопанол)


Троповая кислота

Тропин, этерифицируясь троповой кислотой, образует алкалоид гиосциамин. Природный гиосциамин — левовращающий;

в таком виде он перехо­дит в галеновые препараты, но при заводском выделении в чистом виде получают его инактивный рацемат — атропин в виде сульфата.



Гиосциамин (атропин) Кокаин
Скопин с троповой кислотой образует алкалоид скополамин.

Природный скополамин также является левовращающим соединением. Его рацемат на­зывается атросцином. Скополамин получают в виде гидробромида.



Скополамин (атросцин)

  • Гиосциамин – сложный эфир спирта тропина и троповой кислоты (Atropa belladonna, A. caucasica, Hyoscyamus niger, Datura stramonium, Solanaceae)

  • скополамин (окисленная форма гиосциамина) – сложный эфир спирта скопина и троповой кислоты (Datura innoxia, Scopolia carniolica, Solanaceae)

  • кокаин (Erythroxylon coca, Erythroxylaceae)




  1. Производные хинолизидина (два конденсированных кольца пиперидина, имеющие общий атом азота)



хинолизидин термопсин

пахикарпин цитизин нуфлеин



  • пахикарпин, термопсин - (Sophora pachycarpa, Thermopsis lanceolata, Fabaceae - софора толстоплодная, термопсис;

  • цитизин - (Thermopsis lanceolata, Th. alterniflora, Fabaceae);

  • нуфлеин - (Nuphar luthea, Nympheaceae);

  • ликоподин – (Huperzia selago, Lycopodiaceae)




  1. Производные хинолина



хинолин хелидонин

  • хелидонин (Chelidonium majus, Papaveraceae);

  • хинин и хинидин из хинной коры (Cinchona succirubra, Rubiaceae);

  • эхинопсин из плодов мордовника.

  1. Производные изохинолина



изохинолин

  • сангвинарин, хелеритрин (Macleaya microcarpa, M.cordata, Chelidonium majus, Papaveraceae);

  • морфин (Papaver somniferum);

  • кодеин (Papaver somniferum);

  • папаверин (Papaver somniferum);

  • глауцин (Glaucium flavum, Papaveraceae);

  • берберин (Berberis vulgaris, Hydrastis Canadensis, Berberidaceae);

  • гиндарин и стефаглабрин (Stephania glabra, Menispermaceae);

  • галантамин (Ungernia victoris, Amaryllidaceae);

  • ликорин (Ungernia sewertzovii, Amaryllidaceae);

  • гидрастин и канадин (Hydrastis Canadensis, Berberidaceae)

- сальсолин из солянки Рихтера.


Морфин Кодеин


Папаверин Глауцин


берберин


  1. Производные индола –



Индол гарман гармин


  • стрихнин и бруцин из семян чилибухи (Strychnos nux-vomica, Loganiaceae);

  • резерпин (Rauwolfia serpentina, Vinca minor, Apocynaceae);

  • аймалин и серпентин (Rauwolfia serpentina, Rauwolfia serpentina, Vinca minor, Apocinaceae);

  • винкамин (Vinca minor, Apocynaceae);

  • винбластин, винкристин (Catharantus roseus = Vinca rosea, Apocynaceae);

  • эрготамин, эрготоксин, эргометрин алкалоиды спорыньи и другие производные лизергиновой кислоты (Claviceps purpurea, Clavicepitaceae);

  • гармин и гарман (Passiflora incarnata, Passifloraceae; Peganum harmala, Zygophyllaceae);

  • физостигмин (Physostigma venenosum, Fabaceae)




Лизергиновая кислота Эргометрин


Физостигмин


  1. Производные хиназолина




Хиназолин Пеганин

(Peganum harmala, Zygophyllaceae)


  1. Производные пурина - кофеин из листьев чая и семян колы.




Пурин Кофеин
Алкалоиды этой группы содержатся в растениях:

  • Thea sinensis, Theaceae;

  • Coffea arabica, Rubiaceae;

  • Theobroma cacao, Sterculiaceae




  1. Производные имидазола




Имидазол Пилокарпин
Пилокарпин (Pilocarpus jaborand, Rutaceae)


  1. Производные акридина (имеют ограниченное применение)



Акридин


следующая страница >>