microbik.ru
1




Лекция 2
Химическая схема синтеза

как основа разработки технологии БАВ.
Успех создания и промышленного освоения новой технологии синтетических лекарственных веществ и витаминов будет, в первую очередь, зависеть от научной обоснованности выбранного направления исследования и правильности выбора химической схемы синтеза. Синтез разнообразнейших биологически активных соединений складывается из ограниченного (хотя и большого) числа типовых реакций.

По соотношению целей научный и промышленный синтез существенно различаются.

В научном синтезе преобладают задачи саморазвития синтеза, а также синтез новых классов веществ с известными полезными свойствами.

В промышленном же синтезе важны прагматические задачи получения и производства известных веществ с известными полезными свойствами, а также проверка результатов физико-химических и технологических исследований и оптимизация метода синтеза.

Что касается задач синтеза, то они по существу сходны и в научном и в промышленном синтезе.

Всегда необходимо: провести синтез; получить продукт, охарактеризовать аналитически его свойства и качество; отразить количественно условия, алгоритм и результативность синтеза. Для количественной оценки результативности выбранной схемы синтеза необходимы определенные критерии. Это, прежде всего, выход продукта на каждой операции и селективность процесса.

Поскольку почти каждая химическая структура может быть получена не одним, а несколькими способами, планирование синтеза является сложной задачей, решение которой требует от химика-технолога определенных знаний и навыков. При этом, поскольку конечной целью является разработка промышленной технологии, уже на первых этапах лабораторной работы необходимо учитывать возможные требования производства. При сравнении конкурентных схем синтеза следует хотя бы приближенно оценить факторы, определяющие выбор предпочтительной схемы синтеза. Эти факторы делятся на три группы:

  1. Факторы, определяющие технологичность процесса:

- число и продолжительность стадий;

- селективность и постадийные выходы промежуточных и целевого продуктов;

- качество и стабильность при хранении промежуточных и целевого продуктов;

- возможность полного химического и технического контроля;

- сложность используемого оборудования;

- температурный режим и энергоемкость процессов;

- количество и возможность переработки отходов;

- возможность механизации и автоматизации процессов;

- возможность регенерации растворителей и других видов сырья.

  1. Экономические факторы:

- доступность и стоимость сырья и материалов;

- материальный индекс производства;

- трудоемкость процессов;

- возможная стоимость оборудования и эксплуатационные затраты;

- возможность реализации продукции на рынке;

- патентная чистота;

- возможность патентной защиты и продажи лицензий;

- возможность экспорта продукции;

- возможный масштаб производства;

- источники сырья и вспомогательных материалов;

- гарантированный спрос на продукцию;

- место строительства.

  1. Факторы, определяющие безопасность ( в т.ч. экологическую):

- токсичность, взрыво- и пожароопасность используемых веществ, вопросы охраны труда;

- состав сточных вод и выбросов в атмосферу, вопросы охраны окружающей среды;

- устойчивость и управляемость процессов;

- надежность средств регулирования и механизации процессов;

- сложность обеспечения безопасности.
В зависимости от масштабов решаемой задачи, конечных целей и сроков выполнения работы, материального обеспечения, рыночной конъюнктуры уровень анализа может быть различным: качественным, полуколичественным, количественным.

Нужно помнить, что каждое из вышеперечисленных требований имеет свою внутреннюю структуру и разные варианты решений. Так, например, из различных вариантов синтеза дающих равный выход конечного продукта предпочтительнее тот, в котором большие выходы достигаются на более поздних стадиях. По мере продвижения стоимость промежуточных продуктов возрастает, а вместе с этим растет и цена потерь.

Большое значение имеет топология схемы синтеза - линейная или разветвленная. Разветвленные схемы, как правило, сложнее линейных.

Очень важны такие экономические факторы: масштаб производства; рыночная ситуация; вид технологии - непрерывная или периодическая и т.д.

Обычно на этапе изучения химической схемы синтеза удается осуществить качественный или полуколичественный анализ, а количественный анализ возможен только после серьезного исследования и проектной проработки предпологаемых вариантов. Однако даже приблизительный анализ химической схемы синтеза на ранних этапах очень важен для правильного выбора перспективных вариантов технологии.

Т.О., анализ химической схемы синтеза для промышленных технологий значительно сложнее, чем в лабораторных условиях.
Способ изображения схемы синтеза сводится к следующему:

- в схеме синтеза показывают только исходное вещество и основной продукт превращения, соединенные стрелкой;

- реагенты, катализаторы пишутся в схеме над стрелкой;

- условия проведения реакции и выход целевого продукта пишутся в схеме под стрелкой (комнатная температура и атмосферное давление не указываются).

Для иллюстрации ниже приводится схематическое изображение трех возможных способов синтеза 3,4-диметиламинобензола (промежуточного продукта в синтезе рибофлавина).



Сравнение этих схем даже при неполных данных позволяет предположить, что первый метод должен быть малоэффективным, так как уже на первой стадии выход нужного нитроизомера мал, а, следовательно, потребуется разделение и очистка изомеров. Из оставшихся двух методов, вероятно предпочтителен второй (бромирование о-ксилола и аминирование бромксилола), так как для осуществления третьего метода потребуется синтез дихлорметилового эфира из параформа. Кроме того, использование в третьем методе хлорсульфоновой кислоты и электролитического восстановления на свинцовом катоде нетехнологично.

Очевидно, что приведенный пример является предельно простым. В общем же случае при многостадийном синтезе число возможных вариантов будет очень велико. Следует, однако, заметить, что ограничения, накладываемые на промышленный метод синтеза являются достаточно жесткими и, вследствие этого, большинство вариантов могут быть отвергнуты сразу как неперспективные. Кроме того, использование компьютерной техники, в память которой заложены известные методы синтеза наиболее часто встречающихся соединений, значительно облегчит задачу исследователя. Такие «банки данных» имеются и составление их не представляет большой сложности.

Разработка конкурентных схем синтеза целевого продукта начинается с информационного поиска. Кроме описанных методов синтеза целевого продукта следует попытаться предложить новые, обладающие каким-либо существенным преимуществом по сравнению с известными. Это имеет большое значение для последующей патентной защиты метода получения целевого продукта.

Для составления схемы синтеза обычно начинают с конечного продукта и двигаются по направлению к исходным веществам, каждый раз решая вопрос о том, какими способами может быть получен рассматриваемый конечный или промежуточный продукт и оценивая эти способы с изложенных выше позиций.

Поэтому целесообразно классифицировать методы синтеза по целевым продуктам, т.е. по реакциям, приводящим к получению функциональных производных заданного типа, что позволяет также показать связь теории и лабораторной практики с некоторыми аспектами практического приложения рассматриваемых реакций в промышленности.

На первом этапе составления химической схемы синтеза можно не отыскивать конкретные методики получения необходимого вещества, а воспользоваться общими методиками для проведения родственных синтезов, самостоятельно продумывая особенности проведения реакции с данным конкретным веществом и способы выделения продукта реакции.

На втором этапе поиск конкретных параметров синтеза становится обязательным.

Рассмотренный пример является частным случаем планирования синтеза от целевого продукта.

Сложилось три основных подхода к планированию синтеза:

- планирования от исходного сырья;

- планирование от целевого продукта;

- синтонный синтез.

Планирование от целевого продукта.

Наиболее общим, хотя и наиболее трудоемким, методом является планирование синтеза от целевого продукта, называемое ретросинтетическим анализом.

Как мы уже демонстрировали, разработку схемы синтеза начинают от целевого продукта, двигаясь постадийно к исходным веществам. При этом на каждой стадии решают вопрос о том, какими путями можно синтезировать все промежуточные и конечный продукты, оценивая эффективность каждого пути синтеза.

Для выполнения ретросинтетического анализа используют все возможные источники информации: оригинальные работы; обзоры; монографии, справочные пособия и руководства, в которых методы синтеза классифицированы по целевым продуктам, т.е. по реакциям, приводящим к получению заданных функциональных производных; отчеты о НИОКР и т.д.

Такой подход позволяет получить наиболее полную объективную информацию о синтезе целевого продукта. Проявляется связь химической теории и практики лабораторного синтеза с промышленной технологией. Каждая стадия синтеза не угадывается, а находится и оценевается логически на основании объективной информации.

Планирование от исходного сырья.

Этод метод успешно применяется в следующих случаях:

  1. Когда структура целевого продукта явно подсказывает из какого сырья его можно получить (обычно речь идет о не слишком многостадийных синтезах).

  2. Когда сырьевая база задана условиями производства. В этом случае основной задачей является совершенствование технологии путем выбора реагентов и оптимизации технологических режимов.

  3. Когда существует метод синтеза, позволяющий осуществлять последовательно постадийный стерео- и региоселективный синтез. Классический пример решения синтетической задачи этим методом - синтез пептидов с заданной последовательностью аминокислотных остатков. Особо нужно отметить твердофазный (с иммобилизацией субстратов на полимерной матрице) синтез пептидов, сущность которого сводится к следующему:

а) Аминокислота с защищенной аминогруппой R - CH(NHZ)-COOH присоединяется к матрице сополимера стирола с дивинилбензолом, в котором около 5 % фенильных групп хлорметилировано (условно P-C6H4-CH2Cl)



б) N-защитная группа удаляется, и закрепленная на матрице аминокислота N-ацилируется другой аминокислотой с N-защищенной аминогруппой



в) Стадии а и б повторяют до тех пор, пока не будет достигнута нужная структура пептида. Продукт на всех стадиях синтеза остается «пришитым» к нерастворимой полимерной матрице, поэтому его легко выделить и отмыть от примесей.

г) Синтезированный пептид снимают с матрицы, используя раствор HBr в трифторуксусной кислоте. Одновременно удаляются и все защитные группы.

Достоинство этого метода заключается в том, что все реакции идут быстро и с высокими выходами. При правильном выходе не происходит рецемизации, очистка продуктов заключается в фильтровании и промывке. Синтез легко автоматизируется.
Синтонный синтез.

Возможности синтетических методов, использующих последовательное построение сложных молекул из простых фрагментов, ограничены. При числе стадий критического (наиболее длинного) пути свыше 15-20 сложности настолько возрастают, что синтез крайне затрудняется.

В рассмотренном примере с твердофазным синтезом пептидов (очень удачном методе) число аминокислотных остатков не превышает 15. между тем такой важный продукт как рибонуклеаза, состоит из 124 аминокислотных единиц. Поэтому пептиды с высокой молекулярной массой синтезируют из блоков, содержащих по 12-20 аминокислотных остатков, которые получают традиционным методом.

Аналогично, синтез тиамина (витамин В1) можно осуществить путем построения молекулы на пиримидиновом или тиазольном кольце. Однако более рационально получить его конденсацией пиримидинового и тиазолового компонентов, полученных раздельно.

Метод получения сложных структур из структурных блоков получил название синтонного синтеза.

Def. Синтон - структурная единица в молекуле, имеющая отношение к возможным синтетическим операциям (Кори).

Иначе говоря, синтоны - это те фрагменты, из которых строят структуры.

Эффективность синтонного синтеза в решающей мере определяется тем, насколько правильно проведено расчленение целевой структуры на синтоны.

Существует ряд эвристических правил, помогающих решению этой задачи.