microbik.ru
1




Лекция. Максимально очищенные экстракционные препараты (новогаленовые)
Это фитопрепараты содержащие в своем составе действующие вещества исходного ЛС в их природном состоянии максимально освобожденные от сопутствующих веществ.

Глубокая очистка повышает стабильность, устраняет побочное действие сопутствующих веществ позволяет использовать для инъекционного применения . Новогаленовые препараты выпускают стандартизованными биологическими или химическими методами по действующим веществам.

Особенности производства
В зависимости от свойств растительного материала и содержащихся БАВ подбирают извлекатель и метод извлечения, при использовании которых извлекается максимальное количество действующих веществ и минимальное сопутствующих. Производство новогаленовых и препаратов индивидуальных веществ осуществляют по единой технологической схеме:

1. Подготовка растительного материала

2. Подготовка экстрагентов или смеси экстрагентов

3. Получение вытяжки

4. Концентрирование

5. Очистка вытяжки

6. Получение технического продукта

7. Очистка технического продукта

8. Стандартизация

9. Упаковка, маркировка, фасовка готового продукта.

Стадию семь обычно применяет в технологии более глубокой очистка БАВ – в производстве индивидуальных веществ.

Наиболее широко при получении новогаленовых препаратов используют противоточную экстракцию, иногда мацерацию с циркуляцией экстрагента или механическим перемешиванием, циркуляционную экстракцию.

Из полученного извлечения экстрагент удаляют упариванием в роторных испарителях.

При получении новогаленовых препаратов в основном применяют следующие методы:

- Осаждение действующих или сопутствующих веществ с применением органических растворителей;

- Очистка в системах жидкость-жидкость;

- Абсорбционную хроматографию;

- Ионообменную хроматографию ;

- кристаллизация.

Применяют следующие методы кристаллизации: выпаривание растворителя (изотермический), охлаждение горячих растворов (изогидрический), одновременное охлаждение и выпаривание (комбинированный), использование других веществ, снижающих растворимость ( высаливание).
Растительные БАВ способы выделения и фармакотерапевтические свойства

Алкалоиды

Из природных БАВ алкалоиды являются основной группой, из которой медицина черпает наибольшее количество высокоэффективных лекарственных средств.

Выделение и очистка из растительного сырья
В основном алкалоиды находятся в растениях в виде солей и различных кислот, поэтому в начале их необходимо освободить путем смачивание измельченного растительного сырья раствором щелочи. Промышленные способы делятся на две группы:

- экстракция в виде солей

- экстракция в виде свободных оснований.

В первом случае РС обрабатывают экстрагентом к которому прибавляют небольшое количество кислоты ( уксусной, винной, лимонной и др.). Экстракцию проводят методом противотока. Получают более концентрированные извлечения с меньшими затратами экстрагента. Устанавливают обычно экстракционные батареи из 5-10 перколяторов, или же противоточные аппараты.

При извлечении в виде солей в качестве растворителя применяют спирт и воду. Недостаток метода – из растений извлекается большое количество сопутствующих веществ (белки, смолы, дубильные вещества и др.).

Экстракция в виде оснований требует дополнительных операций . Необходимо предварительно выделить свободные алкалоиды, находящиеся в РС в виде солей, что достигается обработкой растворов щелочи (аммиак, натрия г\к, едкий натр), и затем экстрагировать. Экстрагент – бензол, дихлорэтан, трихлорэтилен, реже – эфир, хлороформ, петролейный эфир и др. Экстракция способом противотока как и в кислой среде.

Кислые, водные или спиртовые извлечения подщелачивают и алкалоиды отделяют (если они труднорастворимы в воде и выпадают в осадок) или извлекают подходящим растворителем, не смешивающимся с водой.

Для предварительной очистки снова обрабатывают разбавленной (1-5%) хлористоводородной или серной кислотами, в которые алкалоиды переходят полностью, примеси остаются в органическом растворителе.

Очищенный кислый раствор подщелачивают и извлекают алкалоиды с помощью несмешивающегося с водой растворителя. После отгонки растворителя получается сумма алкалоидов, которая подвергается дальнейшей обработке. В случае использования спиртовых растворов, обладающих кислой реакцией, сначала удаляют спирт при температуре 30-40 градусов и разряжении не менее 59 994,9 Н/м.кв .

В последнее время для выделения алкалоидов из водных и кислых извлечений применяют адсорбционные методы чаще всего путем пропускания раствора через колонки наполненные ионообменными смолами.

Десорбцию алкалоидов проводят обработкой сорбента в начале водным раствором щелочи, затем органическим растворителем. После отгонки растворителя , получают сумму алкалоидов.

Щелочные извлечения алкалоидов полученные путем щелочной экстракции содержат меньше сопутствующих веществ чем водные и спиртовые извлечения.

Для получения очищенных алкалоидов их обрабатывают разбавленной 1-5% хлористоводородной или серной кислотой, в которую переходят алкалоиды, затем концентрируют. Кислый раствор подвергают обычной очистке.

В последнее время широко внедряется в практику ионный обмен.
Технология препаратов на основе алкалоидов
Раунатин (Raunatinum) содержит сумму алкалоидов получают из корней Раувольфии змеиной и Раувольфии конфертифлора. Извлекают 10% раствором уксусной кислоты путем противоточной мацерации в батарее из 4-х экстракторов. Гипотензивное средство. Выпускают в таблетках по 0,002 г.

Эрготал (Ergotalum) содержит сумму фосфорнокислых солей алкалоидов спорыньи. Алкалоиды спорыньи не стойкие соединения, чувствительные к свету, кислороду воздуха, высокой температуре. Операции по выделению алкалоидов проводят при пониженной температуре в токе углерода диоксида. Спорынью замачивают в воде при температуре не выше 10 градусов . Пропускают сквозь валковые мельницы, обрабатывают водным раствором соляной кислоты в экстракторе с паровой рубашкой, через которую подается холодная вода. Спорынью экстрагируют раствором соляной кислоты при температуре не выше 10 градусов. Кислый экстракт переносят в реактор с мешалкой и обрабатывают натрия хлоридом. «Высол» отделяют на суперцентрифуге. Осадок обрабатывают магния оксидом и р-ром аммония гидроксида. Затвердевшую массу пропускают через гранулятор. Высохшие гранулы обрабатывают в реакторе метиленом хлористым. Извлечение обрабатывают кизельгуром для обесцвечивания и натрия сульфатом высушенным – для обезвоживания. Сухой остаток содержит около 95 % алкалоидов, общий выход – 60%.

В настоящее время для получения эрготала используют искусственно выращенную спорынью, которая отличается от дикорастущей составом алкалоидов, их растворимостью и др. свойствами. Выход суммы фосфорнокислых солей алкалоидов составляет не менее 80 %.

Эрготал – порошок белого или серого цвета. Выпускается в таблетках по 0,0005 и 0,001 г и в виде 0,05% раствора в ампулах по 1 мл. Препараты хранят при температуре не выше 5 градусов, в защищенном от света месте.

Список Б.

Препараты алкалоидов.

Лютенурин – ( Нижегородский ХФЗ, ПО «Чимкент биофарм») – сумма алкалоидов, содержащихся в корневищах и корнях кубышки желтой. Выпускается 0,5% линимент в упаковке по 50 г, суппозитории вагинальные по 0,003 г, в упаковке по 10 шт.

Список Б.

Флавоноиды
Обнаружены почти во всех исследуемых органах растений. В наземной части – в листьях, цветках, плодах, стеблях. В подземных или незначительное количество или высокое содержание как в корнях и корневищах солодки и др.

По фармакологической активности препараты рекомендованы как спазмалитики, противоязвенные и желчегонные, кардиотоники, противоопухолевые и радиозащитные.

Флавоноидные соединения выделяют из сухого РС экстракцией этиловым спиртом, спиртоводными растворами, этилацетатом. Экстрагирование проводят методами реперколяции , дробной мацерации по принципу противотока, методом противотока в батареи перколяторов, вихревой экстракцией. Первичные извлечения концентрируют в вакуум-выпарных аппаратах типа «Симакс» и обрабатывают петролейным эфиром, хлороформом, гексаном для удаления хлорофилла, воска, жиров и других неполярных веществ.

Технология флавоноидных препаратов

Фламин - препарат содержащий сумму флавоноидов Бессмертника песчаного. Цветы бессмертника экстрагируют 50% этанолом в батареи из четырех экстракторов методом противотока.

Экстракцию флавоноидов проводят смесью этилацетата и этанола (9:1) в шестиступенчатой экстракционной установке. Упаривание проводят в церкуляционном вакуум-выпарном аппарате. Сушат остаток в вакуум-сушильном шкафу, измельчают на шаровой мельнице. Применяют как желчегонное, противовоспалительное, хранят в сухом, защищенном от света месте.
Силибор – содержит сумму флаволигнанов, получаемых из плодов Расторопши пятнистой. Экстракцию ведут в батареи шести экстракторов методом противотока. Экстрагент 80% спирт. Для извлечения суммы флаволигнановых соединений применяют хлороформно -спиртовую смесь (2:1), упаривают в церкуляционном вакуумно-выпарном аппарате, фильтруют на нутч-фильтре. Упаривание ведут до получения густого экстракта в вакуумно-сушильном шкафу, измельчают на шаровой мельнице. Применяют при острой и хронической форме заболевания печени желчных путей. Силибор малотоксичен. Лекарственная форма – таблетки, покрытые оболочкой.

Хранят в сухом, прохладном, защищенном от света месте.
Препараты флавоноидов

Флакумин- сумма флавонольных агликонов из гидролизата гликозидов, выделенных из листьев Скумпии. Применяют для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей. Таблетки покрыты оболочкой.
Конвафлавин – смесь гликозидов из листьев Ландыша Дальневосточного. Желчегонное и спазмалитическое средство. Таблетки покрыты оболочкой.
Калефлон – смесь гликозидов из цветков Календулы лекарственной. Обладает противовоспалительным действием, стимулирует реперативные процессы в ЖКТ. Таблетки покрыты оболочкой, гранулы.
Эсфлазид – сумма гликазидов листьев каштана конского и сапонинаэсцина из его плодов. Для лечения тромбофлибитов, геморроя и др. Выпускается в таблетках.

Камилофан – сумма гликозидов из плодов ромашки аптечной – противовоспалительное, мочегонное, бактерицидное средство. Выпускают в таблетках.
Скутэкс – сухой экстракт корней и корневищ Шлемника Байкальского в виде таблеток покрытых оболочкой. Проявляет ноотропные свойства, улучшает процессы обучения и памяти.
Фламин – сумма флавоноидов из соцветий Бессмертника песчаного. Желчегонное и проивовоспалительное средство. Выпускается в форме таблеток.
Экстракт Бессмертника песчаного в гранулах получен из соцветий Бессмертника песчаного – усиливает секрецию желчи. Рекомендован для лечения желчно-каменной болезни, заболеваний ЖКТ в сочетании с заболеваниями печени. Предлагается к выпуску в виде таблеток.
Ликвиритон – смесь гликозидов из корней и корневищ солодки голой. Спазмалитическое, противовоспалительное, репаративное действие. Выпускается в виде таблеток.
Флакарбин – комплексный флавоноидный препарат, оказывает противовоспалительное, спазмалитическое, капилляроукрепляющее действие.
Кумарины, храмоны
Для выделения кумаринов и храмонов из РС используют преимущественно органические растворители: этиловый спирт, хлороформ, хлористый этилен, диэтиловый и петролейный эфиры, а также сжиженные газы: жидкая двуокись углерода и хлодон – 12 (фреон).

Преимущества сжиженных газов как экстрагентов: хорошая избирательная способность позволяет получать экстракты с меньшим содержанием сопутствующих веществ; быстрое проникновение в клетки растительных материалов и интенсификация процесса экстракции вследствие низких значений вязкости и поверхностного натяжения газов; возможность удаления растворителя при низких температурах и сохранение термолабильных веществ; высокая чистота экстрактов и стабильность при хранении.

Экстракция сжиженными газами проводится при избыточном давлении, что в технологическом отношении очень важно, так как при снятии давления при комнатной температуре экстрагент быстро улетучивается.

Сорбентами для выделения и очистки хромонов и кумаринов являются: алюминий оксид I, II, III групп активности и силикагель.

Технология препаратов, содержащих производные кумаринов и хромонов
Ависан – содержит очищенную сумму фуранохромонов, включая келлин, небольшое количество пирокумаринов и флавонов, измельченные плоды экстрагируют 50% этанолом. В вакууме отгоняют экстрагент, сушат в вакуумсушильном шкафу. Сухой остаток измельчают в шаровой мельнице. Из 12 кг. Амми зубной получают 1 кг. Ависана.

Ависан – аморфный порошок, желто-бурого цвета, горького вкуса со слабым своеобразным запахом. Гигроскопичен. Выпускают в таблетках, п\о. Применяют как спазмалитическое средство, оказывающее расслабляющее влияние на мускулатуру мочеточников. Хранят в сухом, защищенном от света месте.
Анетин – суммарный препарат из плодов укропа пахучего. Получают экстракцией измельченных семян укропа 50% этанолом по принципу противотока в батарее из 6 экстракторов. Экстракт высушивают и измельчают. Применяют как спазмалитическое средство.
Препараты кумаринов и храмонов

Келлин – суммврный препарат Амми зубной. Применяют при лечении коронарной недостаточности, бронхиальной астмы, спазмах желудка, кишечника.

Выпускают таблетки по 0,02 г., свечи по 0,02 г., входит в состав препартов «келлатрин» и «викалин».
Аммифурин – суммврный препарат Амми большой . Применяют для лечения витилиго и гнездовой плешивости. Выпускают в форме таблеток по 0,02 г. и 2% раствора во фл. по 50 мл. Хранят в защищенном от света месте Список Б

Псорален – получают из псоралеи костянковой . Применяют для лечения витилиго и гнездовой плешивости. Форма выпуска – порошок и таблетки по 0,01 г., флаконы по 15 мл. 0,1 % рвствора для п\к введения.

Псоберан – смесь фурокумаринов. Таблетки по 0,01 г., 0,1% по 50 мл. во фл.

Даукарин – суммарный экстракт из неизмельченных плодов моркови. Производство аналогично анетину. Назначают при лечении коронарной недостакточности.

Бероксан – смесь 2-х фурокумаринов из плодов пастернака посевного. Стимулирует образование пигментов кожного покрова и стимулирует рост волос. Таблетки по 0,02 г. и 0,25% и 0,5% растворы во фл. по 50 мл. Хранят в сухом, защищенном от света месте. Список Б.
Сердечные гликозиды
Экстракцию из растений осуществляют органическими растворителями – спиртами, ацетоном, этилацетатом, чаще с добавками в них воды. Очистку от хлорофиллов и смол проводят адсорбцией на оксиде алюминия.

Технология препаратов

Адонизид – получают из травы адониса весеннего. Измельченную траву экстрагируют циркуляционным способом в аппарате типа «Сокслета». Экстрагент – смесь из 95 ч. хлороформа и 5 ч. 96% этанола по объему. Этот экстрагент получил название универсального, так как хорошо извлекает все сердечные гликозиды. Сумму гликозидов отделяют путем смены растворителя, фильтруют на нутч – фильтре через двойной слой фильтровальной бумаги и слой алюминия оксида толщиной 1-1,5 см. В фильтрате определяют биологическую активность. Из 275 кг. Травы горицвета (50-60 ЛЕД) получают около 100 кг. Концентрата адонизида (100-200 ЛЕД). К концентрату добавляют этанол, хлорбутанолгидрат и воду, чтобы в 1 мл. конечного продукта содержалось 20% этанола, 0,5% хлорбутанолгидрата и 23-27 ЛЕД. Предназначен для внутреннего применения, выпускается во фл. темного стекла по 15 мл. Применяют в качестве сердечного средства. Хранят в прохладном, защищенном от света месте. Препарат контралируют ежегодно. Список Б.

Адонизид-концентрат с активностью 85-100 ЛЕД выпускается в бутылях как полуфабрикат для производства препарата «Кардиовален». Список А.

«Сухой адонизид» предложен ХНИХФИ получен дополнительной очисткой адонизида-концентрата. Аморфный желтый порошок горького вкуса. Негигроскопичный, стойкий при хранении в обычных условиях. Выход из 2 кг. Концентрата составляет 8,1 – 8,5 г. адонизида сухого. Биоактивность препарата 14000-20000 ЛЕД в 1 г. Применяют для изготовления таблеток по 0,00075 г. адонизида. Активность одной таблетки 10-15 лет.

Лантозид – получают из листьев наперстянки шерстистой. Активность не менее 60 ЛЕД. Листья измельчают и экстрагируют 24% этанолом в двух экстракторах с циркуляцией. Сопутствующие вещества осаждают 40% раствором свинца ацетата. Гликозиды извлекают органическим растворителем. Экстракт обезвоживают, отгоняют растворитель и помещают в вытяжной шкаф. Сумму гликозидов растворяют в 96% этаноле и определяют БА. На основании анализа в раствор добавляют этанол и воду, чтобы активность препарата составляла 10-12 ЛЕД, содержание этанола – 68 – 70 %. Раствор фильтруют через стерилизующие пластины. Выпускают во флаконах-капельницах по 15 мл. Хранят в прохладном, защищенном от света месте. Список Б.
Коргликон - получают из травы ландыша майского и его географических разновидностей. Экстрагируют 80% этанолом в батареи из четырех экстракторов методом противотока. Выпускают в виде 0,06% раствор для д\и в амп. По 1 мл. (11-16 ЛЕД). Консервант 0,4% хлорбутанолгидрата, стерилизуют фильтрованием через мембранные фильтры. Применяют при острой сердечной недостаточности, хранят в прохладном защищенном от света месте. Список Б.
Стероидные сапонины
Получают из наперстянки, диоскореи, аралии, сои и др. путем экстракции водой или водными растворами этанола. Применяют для синтеза стероидных гормонов для получения антисклеротических и венотонизирующих препаратов. Многие настойки содержат сапонины, обладающие мочегонным и отхаркивающим действием.
Технология производства
Первые новогаленовые препараты стали вырабатывать из диоскореи.
Диоспонин –сухой очищенный экстракт из корней и корневищ диоскореи кавказской, содержит сумму водорастворимых стероидных сапонинов. Сырье экстрагируют 8% этанолом в батареи по принципу противоточной мацирации. Получают препарат в виде порошка. Применяют при атеросклерозе в таблетках по 0,1 гр.
Препараты
Полиспонин – сухой экстракт из диоскореи ниппонской. Таблетки по 0,01.
Трибуспонин – таблетки по 0,1 содержат сумму стериодных сапонинов из травы якорцев стелящихся.
Слизистые водорастворимые полисахариды
К этой группе относятся углеводы, образующие густые слизистые растворы. Водорастворимые полисахариды водорослей представлены в виде солей альгиновой кислоты. По характеру образования слизей сырье разделяют :

1. сырье с интерцеллюлярной слизью (льняное семя, блошное семя)

2. сырье с внутриклеточной слизью (клубни ятрышника, корень и листья алтея, листья подорожника, листья мать-и-мачехи)

3. сырье содержащее мембранную слизь (ламинария и др. водоросли)

Выделяют слизистые водорастворимые полисахариды методами дробной мацерации в сочетании с кипячением и противоточной экстракцией в батарее перкаляторов, очистку проводят этанолом с последующей фильтрацией и сушкой.
Технология препаратов
Промышленным источником сырья для получения слизистых веществ являются листья подорожника большого и бурые водоросли.
Плантаглюцид – суммарный препарат из листьев подорожника большого. Экстракцию проводят дробной мацирацией в сочетании с кипячением, фильтруют на фильтр-прессе, сушат в вакуум-сушильном шкафу.

Плантаглюцид – порошок серого цвета, горьковатого вкуса, растворим в воде с образованием слизи. Выпускают в форме гранул во фл. по 50г.

Хранят в сухом, защищенном от света месте. Предложен для лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки с нормальной и пониженной кислотностью.

Ламинарид – суммарный препарат из морской капусты. Применяют при хронических запорах. Набухает в ЖКТ, увеличиваясь в объеме более чем в 10 раз.

Извлечение осуществляют противоточной экстракцией в батарее диффузоров. Фильтруют на нутч-фильтре, сушат в вакуум-сушильном шкафу. Измельчают на центробежной мельнице. Выпускают в гранулах по 50г. Хранят в сухом, прохладном месте.