microbik.ru
  1 2 3 4 5

Т-СИСТЕМА ИММУНИТЕТА ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО

Протимоциты — CD7+- клетки — выявляются в фетальной печени и желточном мешке плода на 7-й неделе беременности. Т-клетки с фенотипом CD4+ и CD8+, экспрессирующие ТКР, появляются в фетальной печени и селезенке плода на 14-й неделе беременности.

В кроветворных и лимфоидных органах 14–28-недельного плода человека отсутствуют клетки с классическим мембранным фенотипом Treg (CD4+CD25+) при одновременном наличии Т-клеток с экспрессией гена FOXP3, кодирующего фактор транскрипции, контролирующий развитие Treg. У плода отмечается повышенное соотношение CD4+/CD8+ Т-клеток, которое постепенно к периоду новорожденности снижается до 3,0–2,5, а в возрасте 6–7 лет соответствует таковому у взрослых.

Все неонатальные Т-лимфоциты экспрессируют молекулу CD38+ (маркер тимоцитов). экспрессируют CD45RA (маркер наивных Т-клеток) 90 % неонатальных Т-клеток, до 60 % Т-клеток — CD45RO (маркер клеток памяти).

Неонатальные Т-клетки и Т-клетки новорожденных существенно слабее, чем Т-лимфоциты взрослых. Данные клетки пролиферируют на митогены
(КонА, ФГА), а также на аллогенные антигены и суперантигены. Они продуцируют определенный спектр цитокинов — ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4 (примерно
10 % от уровня у взрослых), ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8 (10–50 % от уровня у взрослых).

Содержание интерферонов-α и -β, ФНО-α соответствует уровню у взрослых, а γ-интерферона составляет 10 % от нормы.

Регуляторная функция Т-системы лимфоцитов еще несовершенная и ослабленная. Низкое содержание иммуноглобулинов и невозможность переключения их классов связаны с недостаточностью образования соответствующих цитокинов, снижением экспрессии их рецепторов (ИЛ-2R) и молекулы CD40L на мембране Т-лимфоцитов.

Цитотоксическая активность Т-лимфоцитов составляет 30–60 % от уровня активности Т-клеток взрослого человека, т. е. также снижена.

Способность Т-системы плода к реакциям отторжения начинает проявляться с 13-й недели внутриутробного периода, а к реакциям гиперчувствительности замедленного типа — гораздо позже.
ФОРМИРОВАНИЕ АТОПИЧЕСКОГО СТАТУСА ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО

Воздействие аллергенов, характер питания, курение и инфекции у матери играют первостепенную роль в стимуляции иммунной системы плода, развитии потенций и направленности иммунного ответа. Т-клеточный иммунный ответ на первичное воздействие аллергена может диктовать природу и направление формирования иммунологической памяти в последующие более поздние периоды жизни ребенка.

Раннее воздействие на организм аллергенов, когда иммунная система менее сформированная, является наиболее предпочтительным для преимущественной и избыточной стимуляции функции Tх2 типа. Наиболее демонстративно это проявляется у генетически предрасположенных к иммунопатологии индивидуумов.

Иммунная система плода, как правило, отвечает на воздействие аэро- и пищевых аллергенов, поступающих в материнский организм в период беременности, специфическим лимфопролиферативным иммунным ответом и биосинтезом аллергенспецифических антител. Таким образом, спектр неблагоприятных привычек матери, ее профессиональная деятельность в экологически агрессивной среде и характер поведения в значительной мере определяют направленность сенсибилизации и специализированного аллергенспецифического «обучения» иммунной системы плода. То есть иммунная система плода оказывается своеобразным заложником наследования генетических, поведенческих и средовых факторов матери, предрасполагающих к развитию аллергии или наоборот защищающих его.

Существенные различия в способности развивать аллергенспецифический ответ имеются у «атопических» и «неатопических» индивидуумов. Иммунный статус новорожденных характеризуется доминированием функции СD4+Tх2 типа и повышенным синтезом соответствующего спектра цитокинов
(ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13). С другой стороны, новорожденные с высоким риском развития атопии характеризуются сниженной продукцией ИФН-γ и, следовательно, сниженной функцией CD4+Tх1 типа. В постнатальном периоде, в первые годы жизни, у «неатопических» детей избыточная функция Tх2 типа быстро падает, при этом достигается баланс между количественным и функциональным состояниями субпопуляций Tх2/Tх1, характерный для иммунного статуса нормального индивидуума. В противоположность этому у детей с «атопическим статусом» избыточная функция CD4+Tх2 типа поддерживается и впоследствии может возрастать. Так, у новорожденных содержание Т-лимфоцитов — 2500–4000 кл./мкл, что существенно выше, чем у ребенка и взрослого. В прил. 1 представлены данные о количественном содержании Т-лимфоцитов у детей разных возрастных групп. С возрастом отмечается снижение общего содержания Т-лимфоцитов и субпопуляций CD4+ и CD8+ Т-клеток, причем уменьшение содержания CD4+ Т-лимфоцитов происходит более быстрыми темпами, чем CD8+ Т-клеток.

Принципы гигиенической гипотезы и ранняя профилактика аллергии

Гигиеническая гипотеза, впервые предложенная Strachan в 1989 году, обосновывала взаимосвязь между количеством членов семьи, семейной/персональной гигиеной и чувствительностью к аллергическим заболеваниям.

На основании полученных данных были сформулированы основные положения гигиенической гипотезы:

а) в больших семьях риск развития аллергии снижен;

б) повышенный уровень воздействия микроорганизмов на иммунную систему защищает детей от развития сенсибилизации аллергенами, т. е. обеспечивает профилактику аллергии.

За последние десятилетия гигиеническая гипотеза подкреплена экспериментальными и другими исследованиями по эпидемиологии атопических заболеваний в развивающихся и развитых странах мира.


В настоящее время предполагается, что первичными мишенями для микробной стимуляции клеток естественного иммунитета (ДК, моноцитов, макрофагов) являются мембранные рецепторы CD14+ и Toll-like. Взаимодействие структур микроорганизмов с этими рецепторами стимулирует повышение активности клеток и их адекватное ситуации созревание. Активированные таким образом ДК «инструктируют» еще незрелую систему Т-лимфоцитов к образованию специфических CD4+ и CD8+ эффекторных клеток, Т-клеток памяти и Treg (рис. 2).

Рис. 2. Формирование механизмов естественного и адаптивного иммунитета у детей
в контексте гигиенической гипотезы
ОСОБЕНнОСТИ ВНУТРИУТРОБНЫХ ИНФЕКЦИЙ
И ИНФЕКЦИЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ


Гистопатологические изменения органов при внутриутробных вирусных инфекциях показывают, что эмбрион человека на ранних стадиях формирования характеризуется исключительной чувствительностью к вирусной инфекции и ее деструктивным эффектам. Этот феномен объясняется множеством факторов:

  1. быстро делящиеся и метаболически высокоактивные клетки эмбриона представляют идеальную среду для репликации вирусов;

  2. клетки незрелого плода более восприимчивы к вирусам, чем зрелого;

  3. противоинфекционные защитные механизмы эмбриона и плода в совокупности не развиты;

4) первичные и вторичные лимфоидные органы значительной части плодов отстают в росте и дифференциации;

5) неспецифические механизмы защиты и эффективная регуляция специфического иммунного ответа отстают в развитии и недейственны.

В результате вирусной инфекции в органах выявляются типичные гистопатологические изменения. Они проявляются: а) интенсивной репликацией вирусов в тканях у места входных ворот; б) отсутствием тканевого и органного тропизма, т. е. диссеминацией вируса в большинство органов; в) персистенцией вирусов в клетках-мишенях, формированием персистенции и хронического течения инфекции; г) отсутствием выраженной воспалительной реакции, характерной для инфекций постнатального периода; д) формированием первичных и вторичных эффектов (гибель клеток, ингибиции митоза, синтеза интерферонов, токсическая деструкция); е) интенсивной экскрецией вируса выделительными системами организма.

На возникновение и течение внутриутробных инфекций указывает:

а) высокая частота выявления микробспецифических антител у беременных;

б) частота возникновения инфекции у женщин на разных стадиях беременности;

в) соотношение числа клинических и бессимптомных случаев инфекции при рождении и среди новорожденных;

г) наличие тератогенного эффекта и генетических врожденных дефектов после перенесения вирусной инфекции.

Наиболее распространенными внутриутробными вирусными инфекциями являются краснуха, герпес-вирусная инфекция 1, 2, 3 и 5-го типов, корь, гепатит В, лимфоцитарный хорионменингит (ЛХМ), ВИЧ-инфекция, эпидемический паротит.

Врожденные бактериальные инфекции наиболее часто вызываются гонококками, трепонемами, стрептококками, стафилококками, листериями, хламидиями, микоплазмами, уреаплазмами, микобактериями.

Среди инфекций, вызываемых простейшими, наиболее часто выявляется токсоплазмоз.

У новорожденных детей присоединяется еще ряд кишечных вирусных инфекций (рота-, адено-, коксаки-, экхо-, астро-, полиовирусная), а также респираторно-сентициальная и другие. К данным патогенам отмечается повышенная восприимчивость организма новорожденных. Эти инфекции, соответственно, имеют наиболее широкое распространение во всем мире.

Таким образом, эмбриональный период развития иммунной системы индивидуума характеризуется формированием и созреванием основных звеньев неспецифического (фагоцитарные клетки — микро- и макрофаги, система комплемента, цитокины, естественные киллеры и другие факторы) и адаптивного (В- и Т-системы лимфоцитов; биосинтез иммуноглобулинов (антител) и антигенспецифических рецепторов) иммунитета к встрече с еще неизвестными, но многочисленными факторами окружающей среды биологической или иной природы. Вместе с тем следует подчеркнуть, что иммунная система плода, ее системные и локальные механизмы к моменту рождения являются незрелыми, недостаточно эффективными и не имеющими опыта взаимодействия и организации многоуровневой защиты против опасных патогенов и других факторов агрессии. Второе важное обстоятельство заключается в том, что иммунная система новорожденного находится в состоянии непрерывного созревания, дифференцировки, обучения, совершенствования ее функции и накопления специфической иммунологической памяти о своих естественных врагах, является весьма уязвимой к воздействию факторов окружающей среды.
ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
В ПОСТНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ


Здоровый ребенок, родившийся в срок от здоровой матери, имеет в достаточной мере сформированные центральные и периферические органы иммунной системы и обладает определенными гомеостатическими количественными и функциональными параметрами и резервами.

Лимфоидные органы детей раннего возраста реагируют выраженной гиперплазией на проникновение в организм патогенов, что сопровождается развитием ответной воспалительной реакции, увеличением объема и массы периферических лимфоидных органов — лимфатических узлов, аденоидов, селезенки.

Вместе с тем в период новорожденности велик риск инфицирования и агрессии в отношении ребенка со стороны всевозможных микроорганизмов. Организм новорожденного — весьма привлекательная среда для заселения и репродукции не только представителей нормальной микрофлоры, но и множества потенциально патогенных микробов.

Адаптация новорожденного к условиям окружающей среды является обязательным условием выживания. В разных регионах мира на популяцию детского населения воздействуют разные по характеру и интенсивности факторы: природные (климатические, ионизирующее и солнечное излучение, температура), антропогенные (химическое и микробное загрязнение воды и воздуха), социо-экономические (бедность, недостаточное и несбалансированное питание, некачественное медицинское обслуживание). Еще в XV веке, т. е. пять столетий тому назад, детская смертность составляла 300 на 1000 родившихся. С развитием медицинской науки, глобального здравоохранения, экономики стран она существенно снизилась и в развитых странах составляет 6–10 на 1000 родившихся. Однако ежегодно от инфекций и недостаточности питания в мире умирают более 5,0 млн детей.

Иммунобиология лактации

С точки зрения возможности противостояния организма новорожденных инфицированию, в биологическом плане важное значение имеет грудное вскармливание ребенка. В молочных железах матери происходит секреция иммуноглобулинов из сыворотки крови, а также локальный биосинтез антител, поэтому грудное молоко играет важную роль в обеспечении иммунологической защиты новорожденного. В первые 5 суток лактации секретируется молозиво, затем — транзиторное, или промежуточное, молоко, начиная с 15-го дня образуется зрелое молоко. Молозиво и молоко содержат все классы сывороточных иммуноглобулинов и секреторный IgA. Кроме того, в молоке содержатся белки системы комплемента, лактоферрин, лизоцим, цитокины (интерфероны и
интерлейкины), выявляются практически все типы иммунокомпетентных клеток — макрофаги, Т- и В-лимфоциты, а также жизнеспособные нейтрофилы и другие лейкоциты.

Клинические наблюдения указывают на положительную роль грудного молока для создания и поддержания пассивного естественного иммунитета в основных биотопах (желудочно-кишечном, бронхолегочном и урогенитальном) организма новорожденного. Вследствие этого, вскармливание детей грудью существенно снижает частоту кишечных и респираторных инфекций.

Содержание иммуноглобулинов А класса в молозиве женщин существенно выше, чем других классов. Более 90 % из них составляет секреторный иммуноглобулин А. Нейтрофилы, моноциты и макрофаги способны к фагоцитозу и умерщвлению бактерий, грибов, а также проявлению антителозависимой цитотоксичности. Макрофаги содержат внутриклеточно и продуцируют лизоцим, лактоферрин, компоненты комплемента, цитокины. В молоке содержатся эффекторные и регуляторные Т-лимфоциты, Т-клетки памяти. Все это облегчает возможность иммунной системы новорожденного отвечать на различные вирусные и бактериальные антигены. Эти клетки и продукты их активации стимулируют В-лимфоциты к биосинтезу специфических иммуноглобулинов А.

Молекулы и клетки иммунной системы матери, содержащиеся в молоке, восполняют незрелость иммунной системы новорожденного. Эта компенсация достигается поступлением антигенспецифических антител в желудочно-кишечный тракт новорожденного, а затем в респираторный тракт и другие области организма.

Грудное молоко содержит также огромное число неспецифических протективных факторов с разным механизмом антимикробного действия:

  • полисахариды и гликопротеиды, предотвращающие адгезию патогенов (ротавирусы, ВИЧ, кишечная палочка, пневмококк, кампилобактер) к эпителию слизистой;

  • лактоферрин (полипептид из 18 аминокислот), обладающий бактерицидной активностью;

  • К-казеин, ингибирующий адгезию хеликобактера;

  • лизоцим, обладающий бактериостатическим эффектом;

  • жирные кислоты и моноглицериды, оказывающие литический эффект в отношении простейших, вирусов и бактерий;

  • гормоны и ростовые факторы молока, способствующие созреванию желудочно-кишечного и респираторного тракта, снижают потенциальную инвазивность широко распространенных патогенов.

Установлена обратная зависимость между концентрацией в грудном молоке секреторного иммуноглобулина А и частотой высеваемости кишечной палочки из фекалий новорожденных. Секреторные антитела — IgA — грудного молока взаимодействуют с пневмококками, стрептококками, энтеровирусами, а также нейтрализуют эндо- и экзотоксины грамотрицательных бактерий.
КРИТИЧЕСКИЕ ПЕРИОДЫ РАЗВИТИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
ДЕТСКОГО ОРГАНИЗМА


Критический период — этап развития и функционирования детского организма, характеризующийся наиболее низким уровнем защищенности, неэффективностью функции иммунной системы, необычайно высокой восприимчивостью к инфекции и сопряженный с нейрогуморальными, структурно-функциональными и/или геномическими перестройками организма в соответствии с возрастной стратегией развития. Отражением физиологических процессов развития иммунной системы детского организма является перестройка
миело- и лимфопоэза (рис. 3) в разные возрастные периоды жизни.


.


Рис. 3. Физиологические процессы миело- и лимфопоэза в разные возрастные
периоды развития детского организма
В период внутриутробного развития критическими считаются 8–12-я недели — время закладки основных структур иммунной системы, отлаживания механизмов дифференцировки клеток и органов иммунной системы плода.

В постнатальном развитии иммунной системы ребенка выделяют несколько таких периодов.


<< предыдущая страница   следующая страница >>