microbik.ru
1



Методы окисления в химической технологии БАВ




9.1. Общие положения



Практическое значение реакций окисления чрезвычайно велико. В промышленности органического синтеза путем окисления получают разнообразные многотоннажные полупродукты: синтетические жирные кислоты, малеиновый и фталевый ангидриды, окиси этилена и пропилена, акрилонитрил, ацетальдегид и др. Как правило, в указанных производствах используются наиболее прогрессивные методы: непрерывные технологические схемы, высокоэффективные катализаторы и производительное оборудование.

Окислительные процессы широко применяются в синтезе лекарственных веществ и витаминов (оксолина, левомицетина, цистамина, хиноксидина, нитроксолина, этамида, витамина РР и многих других).

Окисление - это реакция, происходящая вследствие отрыва электронов от способной окисляться молекулы реагентом, обедненным электронами (окислителем). Реакция может протекать с отрывом пары электронов (ионный механизм), или с отрывом одного электрона (радикальный механизм). Окисление представляет собой процесс, противоположный восстановлению. В любой окислительно-восстановительной системе окислитель реагирует с субстратом, который по отношению к нему является восстановителем. При этом в качестве продуктов реакции образуются новый окислитель и новый восстановитель. Таким образом, отнесение одних реакций к реакциям окисления, а других – к реакциям восстановления является чисто условным, связанным с технической направленностью процесса.

Наиболее чувствительные к окислению положения имеют наибольшую электронную плотность и, следовательно, совпадают с центрами, чувствительными к электрофильным и радикальным атакам. К таким центрам относятся гетероатомы (N, S, O), имеющие неподеленные пары электронов, двойные или тройные связи в алкенах и алкинах, активированные связи С-Н, С-С и др. Таким образом, легкость окисления субстрата возрастает вместе с ростом его нуклеофильности.

В качестве окислителей используются соединения, обладающие сильным сродством к электронам (электрофильностью): азотная кислота, кислород, озон, перекисные соединения (перекись водорода, перекиси металлов, органические гидроперекиси, надкислоты), сера, двуокись селена (SeO2), хлор, бром, кислородные кислоты галогенов и их соли (гипохлориты и гипобромиты), хлорная кислота (HClO4), иодная кислота (HIO4), соединения металлов в высших степенях окисления (соединения железа (III), двуокись марганца (MnO2), перманганат калия (KMnO4), хромовая кислота (H2CrO4) и ее ангидрид (CrO3), бихроматы калия и натрия (Na2Cr2O7), двуокись свинца (РbO2), тетраацетат свинца (Pb(CH3COO)4) и др.), некоторые органические соединения (нитросоединения, циклогексанон).

Конечный результат, т.е. вид, качество и выход целевого продукта в каждом отдельном случае зависят от природы реагентов (исходного сырья и окислителя) и условий проведения процесса. При выборе того или иного окислителя руководствуются необходимостью получения целевого продукта из выбранного вида сырья, экономическими факторами, технологичностью процесса, вопросами техники безопасности и др. критериями. Следует отметить, что наиболее дешевым и доступным окислителем является кислород воздуха, который в настоящее время широко используется в каталитических процессах окисления.

2. Окисление насыщенных углеводородов



Неразветвленные насыщенные углеводороды являются одними из наиболее трудно окисляемых органических соединений. Обычные окислители (например, KMnO4) при комнатной или повышенной температуре не действуют на алканы с неразветвленной цепью. Окисление проходит лишь в жестких условиях, например, при действии горячей хромовой смеси. Реакция, по-видимому, идет по радикальному механизму и сопровождается образованием большого числа побочных продуктов, а потому практически не используется для направленного синтеза биологически активных соединений.

Повысить селективность окисления алканов кислородом воздуха и сделать ее пригодной для промышленного использования можно с помощью катализаторов.

Исходными веществами для получения жирных кислот служат твердые и жидкие парафины (С5С23). Окисление проводят кислородом воздуха, чаще всего в жидкой фазе при температуре 100-150°С в присутствии солей переходных металлов как катализаторов. Реакция в условиях гомогенного катализа идет по радикальному механизму.

Суммарный выход товарных синтетических жирных кислот составляет 60-70% в расчете на исходные углеводороды. Поскольку все метиленовые группы равноценны с точки зрения их окисляемости, получают смесь жирных кислот с цепями разной длины. В химико-фармацевтической промышленности такие процессы практически не используются.

Способность алкильной группы к окислению существенно повышается, если она стоит при двойной связи, связана с карбонильной группой или ароматическим кольцом. В этих случаях реакция протекает более селективно, образуется меньшее число побочных продуктов. Конечными продуктами окисления являются карбоновые кислоты, однако, подбирая подходящие окислители и условия реакции, можно получать также альдегиды и кетоны, нитрилы, а иногда и спирты.

Бихромат в кислой среде и разбавленная азотная кислота являются наиболее сильными из широко распространенных окислителей, применяемых в химико-фармацевтической технологии. Эти окислители часто используют для окисления боковой цепи циклических углеводородов. Окисление, как правило, идет по активированному -углеродному атому.

Высохший млечный сок незрелых плодов снотворного мака – опий на 40-50% состоит из смеси более чем двадцати алкалоидов, в числе этих алкалоидов 12-16% составляет морфин и 10-18% наркотин. Окислением наркотина разбавленной азотной кислотой получают важный промежуточный продукт в синтезе лекарственных веществ – опиановую кислоту:





Аналогично проходит окисление никотина до никотиновой кислоты:



Циклогексанол превращается в адипиновую кислоту под действием 50%-ой азотной кислоты в присутствии ванадата аммония с выходом 60%:



Окислением азотной кислотой можно получить из анетола анисовый альдегид:



Основание папаверина получают дегидрированием 3,4-дигидропапаверина в среде тетралина при 190-200°С (тетралин – 1,2,3,4-тетрагидронафталин, т.кип. 207°С) в присутствии палладия на сульфате бария:


Для дегидрирования с целью получения алкенов можно использовать диоксид селена:



Этот метод также успешно применяется в химии стероидов.

3. Получение альдегидов и кетонов окислением активированной метильной или метиленовой группы



Как уже указывалось, способность метильной группы к окислению значительно увеличивается, если она связана с ароматическим ядром или активирована иным способом.

При получении альдегидов реакцией окисления возникают определенные трудности, заключающиеся в дальнейшем легком окислении образующегося продукта, а также способности его к реакциям полимеризации и конденсации. Для предотвращения дальнейшего окисления целевого продукта применяются следующие методы:

а) удаление (как правило отгонка) низкокипящего альдегида из реакционной массы.



б) Превращение образующегося альдегида в более стабильное производное (например, диацетат), которое в дальнейшем можно снова количественно превратить в альдегид (например, гидролизовать).







в) Защита образовавшегося альдегида извлечением его в инертную фазу без окислителя (например, окисление MnO2 в эфире).

г) Использование высокоселективных окислителей и тщательный подбор условий проведения реакции.







Альдегиды можно получать дегидрированием спиртов в присутствии катализаторов на основе меди и серебра. Хорошие результаты получаются, в частности, при использовании медного катализатора на носителе с добавлением 5% Со и 2% Cr.



Получение альдегидов ароматического ряда окислением толуола и его производных является важным технологическим процессом в синтезе лекарственных веществ.

Для окисления метильной группы до альдегида применяют двуокись марганца. Процесс ведут в серной кислоте. В тех случаях, когда двуокись марганца берут в избытке, используют водную серную кислоту. Если двуокись марганца взята в стехиометрическом соотношении, применяют избыток концентрированной серной кислоты.



Если процесс вести при температуре не выше 40°С, то в результате реакции образуется альдегид. Если же температуру реакции поднять до 60-70°С, то основным продуктом будет бензойная кислота.

Бензальдегид и его производные можно получить из бензилхлорида и его замещенных окислением бихроматом в щелочной среде:



При окислении толуола воздухом в жидкой фазе образуется смесь продуктов, главным из которых является бензойная кислота (см. ниже). Бензальдегид образуется при этом в относительно небольших количествах.

Окисление толуола воздухом до бензальдегида может быть осуществлено в газовой фазе. Смесь паров толуола и воздуха пропускают над катализатором (смесь окислов урана, молбдена и меди) при температуре 475-500°С. Выход бензальдегида достигает 85-90%.

Метильные и метиленовые группы, находящиеся рядом с карбонилом, действием двуокиси селена могут быть превращены в карбонильные группы:





Как уже указывалось, окислением двуокисью селена могут быть получены также и гетероциклические альдегиды:





Жидкие вещества окисляют без растворителя, для твердых в качестве растворителя используют спирт, этилацетат, ксилол, диоксан. Выходы составляют 50-90%.

Получение кетонов аналогично получению альдегидов. Так же как альдегиды кетоны могут быть получены осторожным окислением спиртов (вторичных):





В ряде случаев в качестве окислителя используют хромовый ангидрид:



хлор



4. Получение карбоновых кислот окислением метильной группы



При окислении толуола и его производных хромовой кислотой, азотной кислотой, перманганатом калия и другими сильными окислителями образуются соответствующие карбоновые кислоты. Окисление хромпиком в серной кислоте применяется в производстве о- и п-нитробензойных кислот:





Установлено, что чем ниже температура реакции, тем выше должна быть концентрация серной кислоты.

Образующийся при этом в качестве побочного продукта альдегид доокисляют перманганатом:





Бихроматы применяются в качестве окислителей не только в среде серной кислоты, но и в нейтральных растворах. Так окисление толуола водным раствором бихромата при давлении 20 МПа и температуре 305-315°С приводит к получению соли бензойной кислоты:







Поскольку хроматы реагируют значительно медленнее, чем бихроматы, к реакционной массе целесообразно добавлять некоторое количество кислоты (например, бензойной) с тем, чтобы нейтрализовать образующуюся щелочь.

В этих же условиях окисляются до соответствующих карбоновых кислот производные толуола.

Весьма удобным окислителем является перманганат калия. Окисление обычно ведут постепенным добавлением твердого перманганата к водному раствору или суспензии окисляемого вещества. В тех случаях, когда выделяющаяся щелочь может повредить продукту (например, способствовать омылению ацильного производного), к реакционной массе добавляют сульфат магния. Таким образом получают 4-нитро-2-ацетаминобензойную кислоту, 4-хлор-2-ацетаминобензойную кислоту и некоторые другие промежуточные продукты:



Окисление метильной группы до карбоксильной кислородом воздуха требует применения катализаторов.

Окисление толуола до бензойной кислоты кислородом воздуха протекает при температуре 140°С и давлении 0,4 МПа в присутствии нафтената кобальта.

Для разделения образующейся смеси продуктов реакционную массу обрабатывают раствором соды. Бензойная кислота в виде бензоата натрия переходит в водный слой и затем может быть выделена из него подкислением.

Органический слой содержит невступивший в реакцию толуол, а также образовавшиеся в качестве побочных продуктов дифенил, бензиловый эфир бензойной кислоты и бензальдегид. Органический слой разделяют на составные части дистилляцией. Толуол и бензальдегид возвращают на окисление.

Большое значение в химико-фармацевтической промышленности получил синтез гетероаналога бензойной кислоты – никотиновой кислоты. Никотиновая кислота (-пиридинкарбоновая кислота, витамин РР) может быть получена окислением -пиколина (-метилпиридина) различными окислителями, в том числе перманганатом в щелочной среде с выходом до 90%.



Аналогично этому 2,6-лутидин может быть окислен до калиевой соли 6-метилпиколиновой кислоты.



Никотиновую кислоту получают также в виде ее амида методом окислительного аминирования. Этот метод не требует дефицитного и дорогостоящего перманганата калия. Процесс можно осуществлять непрерывно:





Нитрилы пиридиновых кислот получают при пропускании смеси паров пиколина, аммиака и воздуха при 300-350°С над катализатором. Наилучшие результаты получены при использовании в качестве катализатора ванадата алюминия или V2O5, осажденного на Al2O3 с добавлением K2SO4. Выход нитрила на прореагировавший -пиколин 93,6%. Омыление нитрила осуществляют в водно-аммиачном растворе в присутствии едкого кали и 10%-го раствора перекиси. Разработано также электролитическое окисление -пиколина.

Никотиновую кислоту можно также получить окислением хинолина:



При окислении -пиколина перманганатом или пиролюзитом образуется изоникотиновая (-пиридинкарбоновая) кислота, которая является сырьем для синтеза противотуберкулезных препаратов.

5. Окисление ароматических и непредельных углеводородов



Ароматические углеводороды достаточно устойчивы к окислению.

Во многих случаях окисление проводят при высокой температуре и на катализаторе. Таким образом получают малеиновый и фталевый ангидриды, антрахинон и некоторые другие соединения. Для синтеза химико-фармацевтических препаратов из перечисленных соединений наибольшее значение имеет малеиновый ангидрид.

Малеиновый ангидрид получают окислением бензола воздухом в паровой фазе. Реакция протекает при высокой температуре в присутствии катализатора:



В качестве побочных продуктов образуются п-бензохинон и углекислый газ:





Катализатором может служить пятиокись ванадия (V2O5). Однако больший выход малеинового ангидрида достигается на сложных катализаторах (смеси окислов или солей ванадия, молибдена и некоторых других металлов, нанесенных на пемзу или силикагель). Выход малеинового ангидрида при окислении бензола составляет около 60%.

Кроме того, малеиновый ангидрид образуется в качестве побочного продукта при окислении нафталина до фталевого ангидрида приблизительно в тех же условиях.

Для расщепления ароматических колец до карбоновых кислот необходимо энергичное воздействие таких окислителей, как бихроматы в серной или уксусной кислотах, KMnO4 в щелочной или кислой среде, HNO3, кислорода в присутствии эффективных катализаторов. Электроноакцепторные заместители стабилизируют ароматическое кольцо, а электронодонорные облегчают процесс окислительного разрушения.

В химико-фармацевтическом производстве указанный прием используется, например, при получении имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (синтез этимизола):



Процесс ведут по периодической схеме при нагревании реакционной массы до 85-90°С.

Достаточно сильным окислителем является хлорат натрия. С его помощью, например, можно превратить фурфурол в фумаровую кислоту с выходом около 60%:



Общим и удобным методом окисления алкенов является озонирование. Концентрация озона обычно составляет 14-15%. Более высокую концентрацию используют при окислении ароматических колец и соединений с сопряженными двойными связями.

В качестве растворителей используют ледяную уксусную кислоту, воду, метанол, метиленхлорид, четыреххлористый углерод, фтортрихлорметан и др. При окислении озоном выход альдегидов, кетонов и кислот обычно составляет 60-70%. При получении альдегидов к реакционной смеси добавляют цинк и уксусную кислоту для восстановительного расщепления озонида. В препаративной химии озонирование используют для получения труднодоступных диальдегидов из циклических олефинов и диенов.

Например, из гексадиена-1,5 можно получить янтарный альдегид, а из циклогексена – адипиновый альдегид. В последнем случае, добавляя к реакционной смеси уксусную кислоту и перекись водорода, реакцию можно довести до адипиновой кислоты с выходом 60%:



Озонирование изоэвгенола приводит к получению ванилина, что может явиться промышленным методом синтеза:



Интересно, что эвгенол и ванилин являются душистыми веществами: эвгенол имеет запах гвоздики, а ванилин – ванили.